胰高血糖素样肽-1受体是国际公认的Ⅱ型糖尿病治疗靶标,目前已有多个靶向该受体的多肽药物上市。但由于多肽药物必须注射使用的缺陷,靶向GLP-1R的小分子口服药物一直是国际医药产业关注的热点。
上海科技大学宋高洁副研究员和中国科学院上海药物研究所杨德华副研究员等一批科研人员合作攻关,突破了GLP-1R在天然状态下异常不稳定、重组表达产量低的瓶颈,借助小分子拮抗剂进一步稳定受体蛋白,首次获得了该受体七次跨膜区非活化状态的晶体结构,分辨率达到2.7埃。相关发现不仅可帮助理解该家族蛋白的别构调节机理,同时也为研发靶向GLP-1R的小分子口服药物奠定了结构生物学基础。