口服降糖药失效是2型糖尿病治疗过程中经常碰到的问题，主要见于胰岛素促泌剂中的磺脲类药物(如优降糖、达美康、糖适平等)。此类药物的疗效很大程度上取决于病人胰岛β-细胞的功能状态。目前认为：长期高血糖对胰岛β-细胞的毒性作用以及磺脲类药物对胰岛β-细胞的过度刺激，导致胰岛分泌功能衰竭，是磺脲类药物失效的主要原因。
其次，外周组织对胰岛素的敏感性降低是另外一个重要原因，这在肥胖2型糖尿病患者尤其明显，由于存在严重胰岛素抵抗，因而使磺脲类促胰岛素分泌剂的疗效大打折扣，治疗应首选能改善胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性的药物，如二甲双胍、胰岛素增敏剂(如罗格列酮、吡格列酮等)，此外还要严格控制饮食、减轻体重、增加运动。
第三种情况主要是由于不注意饮食控制，缺乏体育运动，腹泻导致药物吸收不良，药物用法不当(比如将同属磺脲类的两种降糖药物联用)，处在应激情况(如感染、急性心脑卒中、严重外伤、大手术等)，或同时应用具有拮抗胰岛素作用的药物(如糖皮质激素、噻嗪类利尿药、避孕药)等。
