徐焱成
武汉大学中南医院
胰岛β细胞功能障碍和胰岛素抵抗(IR)是2型糖尿病发病机制中的重要环节，β细胞损伤的主要病理机制包括糖毒性、脂毒性、氧化应激、内质网应激、炎症、miRNA、细胞去分化。一方面，长期高糖水平通过PDX-1抑制β细胞的胰岛素合成，并能通过调控凋亡因子影响β细胞的生长。
另一方面，脂毒性、炎症、氧化应激和内质网应激形成网络，相互作用，加剧β细胞损伤，主要通过JNK、PASK-PDX1-MafA通路、TLR4-JNK-NF-κB通路、内质网-ATF6、IRE1通路等信号转导途径来抑制胰岛素基因的表达。并且，研究发现miR-29、miR-375等可以通过影响炎症因子来参与诱导胰岛β细胞的凋亡。另外，去分化可能是β细胞损伤的潜在机制，通过胰岛素强化治疗纠正高血糖状态后，去分化的β细胞可再次分化为成熟的β细胞。
通过RNAi技术沉默THP-1源巨噬细胞中的TNF-α调节因子——LITAF基因，可改善肥胖诱导的IR。随后，我们发现受体相关作用蛋白140(RIP140)的表达随着糖尿病患者FFAs、HDL-C、IL-6、FIN、FBG和HOMA升高而代偿性升高。进一步研究其机制发现，下调RIP140可增加线粒体生成和解偶联作用，降低MIN6细胞活性氧的产生和氧化应激水平，从而减少β细胞凋亡，该过程涉及JNK-ERK1/2信号通路激活。
我们还发现新诊断糖尿病患者外周血中孤儿核受体NR2E1水平升高，且与HbA1c、HOMA-IR、FFA和hs-CRP水平呈正相关，证实了NR2E1升高与糖脂毒性及炎症状态有关。之后，在MIN6细胞中沉默NR2E1的表达，结果显示细胞增殖率降低，棕榈酸诱导的细胞凋亡增加，胰岛素分泌减少;而过表达TLX(人NR2E1)能增加MIN6细胞增殖，加速细胞周期进程，减少棕榈酸诱导的细胞凋亡，NR2E1还可能通过调节氧化应激对β细胞的生存及功能发挥重要作用。由此可见，NR2E1在保护β细胞中的巨大潜力。
在中药方面，我们的实验证明小檗碱促进高糖高脂下胰岛细胞的自噬并提高机体GLP-1的水平;冬凌草甲素能降低血中炎症因子的水平，通过抑制炎症反应保护内皮细胞受损;姜黄素能够通过抑制高脂高糖诱导的炎症来调控人脐静脉内皮细胞的增殖与凋亡，从而保护β细胞;桂皮醛可以降低细胞脂肪因子，增加肌肉胰岛素受体表达，增加组织GLUT4蛋白含量来改善IR;低浓度枸杞多糖可促进MIN6细胞增殖，而高浓度枸杞多糖促进细胞凋亡，其机制可能与ERK信号通路有关。
我们还率先用无细胞蛋白合成体系(CFPS)表达胰岛素以探讨胰岛β细胞保护和胰岛素给药新途径。
