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从指南看2型糖尿病的治疗

作者: 来源:国际糖尿病 时间:2018-05-07 18:16:40

  CDS新版指南对降糖治疗路径图进行了重大更新。治疗路径依次包括单药治疗、二联治疗、三联治疗和胰岛素多次注射;并在二联及多种药物联合治疗推荐上提供了更积极、更多的选择方案,其中GLP-1RA作为注射类药物被推荐与二甲双胍二联治疗。我们一起来关注一下。

  从中可见,GLP-1RA的治疗地位在新版指南得到重要提升。这意味着对于二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的患者,可早期联合GLP-1RA(如利拉鲁肽)注射治疗。

  CDS新版指南对GLP-1RA地位的提升与国际权威糖尿病指南相一致。2009年,美国糖尿病学会(ADA)/欧洲糖尿病研究协会(EASD)《2型糖尿病高血糖管理共识》首次将GLP-1RA纳入治疗流程,即将其列为二线备选药物[2];2012年ADA/EASD《2型糖尿病高血糖管理共识》糖尿病指南正式将GLP-1RA列为二线治疗[3]。2013年美国临床内分泌医师学会(AACE)《糖尿病综合管理指南》推荐具有减重效应的GLP-1RA作为继二甲双胍之后的首选药物[4]。

  此次CDS指南更新不仅参考了国际指南,而且充分纳入了中国人证据。LIRA-DPP-4 中国TM研究证实,在二甲双胍疗效不佳的中国T2DM患者中,二线联用利拉鲁肽相比西格列汀可更好地降低血糖和体重,且低血糖风险低,整体耐受性良好[5]。这为证实GLP-1RA早期联合治疗我国T2DM患者的有效性和安全性提供了有力证据。

  图1. 新版CDS指南的降糖治疗路径图

  GLP-1RA具有心血管安全性,利拉鲁肽心血管获益尤佳

  CDS新版指南在GLP-1RA类药物部分新增了对心血管安全性的描述:“研究报道,利拉鲁肽、利司那肽和艾塞那肽在伴有心血管病史或心血管危险因素的2型糖尿病患者中应用,具有有益的作用及安全性。”这主要基于GLP-1RA的心血管结局研究结果。

  目前我国上市的GLP-1RA中,利拉鲁肽是唯一被证实具有明确心血管获益的药物。LEADER研究证实,对于心血管高危的2型糖尿病患者,在标准治疗基础上联合利拉鲁肽可使主要心血管不良事件(MACE)风险降低13%(P=0.01)(图2),降低心血管死亡风险22%(P=0.007) [6]。ELIXA研究和EXSCEL研究则分别证实了利司那肽和艾塞那肽周制剂的心血管安全性 [7,8]。

  基于LEADER研究结果,2016年加拿大糖尿病指南首先进行更新,优先推荐利拉鲁肽用于伴心血管疾病的T2DM患者,以降低主要心血管事件风险[9]。ADA《糖尿病医学诊疗标准》在2017年首次强调了利拉鲁肽的心血管保护作用,并将其推荐为伴心血管疾病且血糖控制长期不达标T2DM患者在标准治疗基础上的优先治疗选择,以降低心血管和全因死亡风险(B)[10];2018年ADA指南将推荐升级:对于已经确诊动脉粥样硬化性心血管疾病的T2DM患者,抗高血糖治疗应从生活方式管理和二甲双胍治疗开始,随后加入一种被证实可减少严重心血管不良事件和心血管死亡率的药物(目前为恩格列净和利拉鲁肽)(A)[11]。因此,国内外指南均一致肯定了利拉鲁肽的心血管获益作用并将其优先推荐用于心血管高危T2DM患者。

  图2. LEADER研究证实,利拉鲁肽具有明确心血管获益

  GLP-1RA其他更新一瞥

  在糖尿病肾病治疗部分,CDS新版指南新增:“GLP-1RA可能延缓糖尿病肾病进展。”该更新主要基于LEADER研究中利拉鲁肽对肾脏结局的有利结果。该研究中有24.7%患者基线时合并慢性肾脏病(CKD)3期或以上,利拉鲁肽显著降低肾脏事件复合终点(新发大量蛋白尿、血清肌酐倍增、终末期肾病或肾病导致的死亡)风险22%(P=0.003)(图2),显著降低新发大量蛋白尿风险达26%(HR 0.74,95%CI:0.60~0.91)[6]。

  图3. 利拉鲁肽显著降低肾病不良事件风险

  在2型糖尿病防治中二级预防策略“药物干预预防2型糖尿病”中,CDS新版指南明确指出:“在糖尿病前期人群中进行药物干预的临床试验显示,降糖药物二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物(TZDs)、GLP-1受体激动剂以及减肥药奥利司他等药物治疗可以降低糖尿病前期人群发生糖尿病的风险。”与2013版指南相比,CDS新版指南新增了GLP-1RA在糖尿病前期人群中预防糖尿病发生的作用。该更新主要基于SCALE研究证据,其结果表明,利拉鲁肽3.0mg治疗3年可使合并肥胖的糖尿病前期患者发生糖尿病的时间延长2.7倍,提示其可延缓糖尿病的发生[12]。但目前利拉鲁肽尚未被批准用于糖尿病前期的适应证。

  综上,CDS新版指南关于GLP-1RA进行了诸多重要更新,涉及糖尿病预防、治疗、以及慢性并发症的治疗。GLP-1RA的治疗地位提升至二联选择,将有助于我国T2DM患者早期应用并尽早从中获益!

  15——————————2型经验

  利拉鲁肽可降低肥胖糖尿病前期患者的糖尿病发生风险

  糖尿病风险

  Lancet日前发表SCALE Obesity and Prediabetes研究的3年评估结果,报道了利拉鲁肽3.0 mg治疗3年对肥胖的糖尿病前期患者糖尿病发生风险的影响。利拉鲁肽具有明确心血管获益证据,是伴心血管疾病T2DM患者的优选的GLP-1RA,以最大限度降低心血管疾病及死亡风险;而且该药还可能延缓糖尿病肾病进展,为患者带来更多获益。

  本研究属于SCALE项目四项研究之一,设计为随机、双盲、安慰剂对照,选取糖尿病前期,体质指数(BMI)≥30 kg/m2,或者BMI≥27 kg/m2伴并发症的成年患者。患者按2 : 1比例随机分配,通过电话或网络指导,在低卡路里饮食和增强运动的基础上,分别添加利拉鲁肽3.0 mg每日一次皮下注射或安慰剂治疗。主要终点是截至160周时至糖尿病发病的时间,评估了包括接受随机治疗并至少有一次基线后评估的所有患者。

  研究在27国的191个临床中心开展,从2011年6月1日至2015年3月2日共入选了2254例患者,利拉鲁肽组1505例,安慰剂组749例。共有1128例(50%)患者完成了160周的研究,利拉鲁肽组有714例(47%)、安慰剂组有412例(55%)患者退出研究。截至160周时,利拉鲁肽与安慰剂组被诊断为糖尿病的患者分别为26/1472例(2%)和46/738例(6%)。利拉鲁肽组26例患者和安慰剂组46例患者从随机分组开始到被确诊为糖尿病的平均时间分别为99周和87周。校正各治疗组诊断频率差异的影响后,所有接受随机治疗的患者中,在160周时利拉鲁肽组相较于安慰剂组(从基线到)糖尿病发病的时间要长2.7倍(95%CI:1.9~3.9,P<0.0001),相应的风险比为0.21(95%CI:0.13~0.34)(图1)。160周时利拉鲁肽较安慰剂组体重下降更多(-6.1% vs -1.9%;估计治疗差异-4.3%,95%CI:-4.9~-3.7,P<0.0001)。

  研究者得出结论,通过3年治疗,利拉鲁肽3.0 mg可能降低肥胖的糖尿病前期患者发生糖尿病的风险。

  目前全球范围内糖尿病患病率居高不下,呈持续上升趋势。糖尿病前期和肥胖均是糖尿病的高危因素。每年约有5%~10%糖尿病前期人群进展为糖尿病[1]。预防糖尿病前期人群发生糖尿病至关重要。目前,生活方式干预仍是糖尿病预防的主要手段。总体来说,生活方式干预可使糖尿病发生风险降低40%~70%[2]。对于生活方式干预效果不佳的人群,在综合考虑各方面因素、充分平衡效益风险的前提下也可以考虑药物干预。SCALE Obesity and Prediabetes研究为药物干预预防糖尿病提供了新的证据,其结果证实,利拉鲁肽3.0 mg可能预防肥胖的糖尿病前期患者发生糖尿病。

  该研究中利拉鲁肽3.0 mg治疗3年降低糖尿病前期人群糖尿病发生风险的幅度高达约80%(HR=0.21,95%CI:0.13~0.34)。由于主要分析中未包含退出研究的患者,因此研究者进行了一项post-hoc分析,如果包含退出研究者,利拉鲁肽降低糖尿病发生风险约达66%(HR=0.34,95%CI:0.22~0.53)。如此显著的预防作用可能与利拉鲁肽3.0 mg可同时改善血糖和减重的多重获益有关,本研究中利拉鲁肽较安慰剂使体重多下降4.3%;对于肥胖人群来说,减重本身就有助于降低糖尿病发生风险。

  值得注意的是,在北美和欧洲地区,利拉鲁肽3.0 mg已被批准在生活方式干预的基础上可作为减重的辅助治疗,但在中国尚未批准此适应证。糖尿病预防的药物干预有了新的方向,对于肥胖的糖尿病前期人群利拉鲁肽3.0 mg或将成为预防糖尿病的有力武器,但仍需开展更多研究来进一步验证。

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