而对于众多的药品生产企业而言，早日攻克糖尿病，不仅是其所负社会责任之所系，也是巨额经济效益之所趋。这些促成了近年来糖尿病治疗药物研发的空前繁荣，不管是胰岛素，还是其他作用机制的新型药物，都如春日繁花，争奇斗艳，展示着各自的魅力。
■基础研究成为育苗沃土
“糖尿病治疗药物种类之繁多，其实与目前糖尿病的发病机制不明有着直接的关系。”长期从事糖尿病治疗药物研发的中国医学科学院药物研究所的申竹芳教授如是说。糖尿病的发病涉及到糖代谢的各个环节，发病学说纷纭，作用靶点众多，所以治疗药物也不可能像某些疾病那样单一。而近年来基础研究的进步业已成为寻找糖尿病药物“新苗”的肥沃土壤，并为其提供了立足的根基和丰富的养分。由不断涌现的药物新靶点可见一斑，围绕着GLP-1、GK、PTP1B、DPP4、GSK等靶点，国内外研究人员取得不俗的成绩。
2007新年伊始，一个引起国际医药界瞩目的治疗糖尿病新药“苗子”在中科院上海药物所暨国家新药筛选中心诞生，这就是被该中心王明伟博士领导的科研团队成功捕获的胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)小分子激动剂。
研究表明，胰岛素分泌功能缺陷是引发糖尿病的主要原因，而GLP-1R则是当今公认的、最重要的抗糖尿病药物作用靶点之一。这个神奇的小分子能调动体内的血糖调节“高手”GLP-1R，控制血糖浓度。研究已经证明，2型糖尿病小鼠在接受该类化合物的慢性治疗后，糖化血红蛋白水平和空腹糖耐量试验趋于正常。作为全球首个体现体内疗效的GLP-1R非肽类小分子激动剂，该成果引起国际医药界的高度关注。
而据申竹芳教授介绍，以葡萄糖激酶(GK)为靶点来开发新的药物是未来的研究方向之一，基于该靶点的小分子激活剂研究也非常活跃。人们已经发现许多化合物，如生物素、有机钒、硒酸盐等，可通过改善GK的活性来治疗糖尿病。近几年来，人们一直试图在寻找一些对GK有活化作用的小分子化合物，并取得了一定进展——目前国外研究人员已经筛选出三个有潜力的GK激活剂，代号分别为RO-28-0450、GKA1和GKA2。2006年末，中科院上海药物所蒋华良研究员领衔的研究小组，在与糖尿病相关的GK构象变化机理研究方面取得重要进展，在国际上率先破解了GK的工作原理，更是为研发根治糖尿病的药物指明了方向。
防治糖尿病并发症可以有效降低患者的致死率、致残率，所以对于治疗并发症药物的探索也是一直没有停止。例如，研究已经证明，糖基化终末产物抑制剂、蛋白激酶C-β抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、抗氧化剂等可以作用于不同环节，有效地改善糖尿病视网膜病的预后。
北京大学医学部的叶新山教授认为，一些生命科学前沿技术，如基因组学、蛋白质组学、糖组学、生物芯片、转基因动物、生物信息学以及一些新兴学科，越来越多地渗入到新药的发现和前期研究，使得新药研究的面貌发生了重大变化。无疑，这些新的技术用于胰岛素抵抗的发病机制研究以及抗糖尿病药物的基础研究，势必会带来一些新的收获。
■中药初露尖尖角
我国是中药资源大国，具有悠久的中药治疗糖尿病历史，因此开发有效治疗糖尿病的中药制剂是很多药学工作者的心愿。近年来的实践也证明，从天然药物中可以提取、分离出多种具有药理活性的化合物。国内外的学者已经从多个角度探讨了其对糖尿病及其并发症的作用机制。
研究证明，黄芩苷是有效的醛糖还原酶(AR)抑制剂，可使肾病大鼠肾脏AR活性明显下降;槲皮素也对AR有一定的抑制作用;中药苦骨根的提取物主含异黄酮，可通过抑制葡萄糖代谢途径中的关键性酶AR的活性而预防糖尿病患者出现白内障;番叶木苷能增强糖尿病患者毛细血管的通透性。
由于天然植物或药物中的黄酮类化合物毒性小，不仅可降低血糖，还可抑制其并发症的发展，所以国内外十分重视此类药源的开发，提取新的有效成分。但是，对黄酮类化合物抗糖尿病及其并发症药理作用的研究大多还处在实验阶段，进入临床试验的仅是少部分。
还有一些中药成分与α-糖苷酶抑制剂的作用类似。例如，国外研究发现，桑属植物中存在多种多羟基生物碱类化合物，从桑白皮、桑叶及桑椹中分离得到的一些多羟基生物碱具有很好的抑制糖苷酶活性;我国的研究人员也从嫩桑枝以及蚕沙中成功提取了具有类似作用的生物碱类(以1-脱氧野尻霉素为主)。
令人欣喜的是，我国自主研制的中药胰岛素增敏剂也即将进入临床研究。中国医科院药物研究所谢明智教授和申竹芳教授从1992年开始研发以天然植物有效部位和有效成分为组方的中药胰岛素增敏剂。研究证明，这种以金芪降糖片组分为基础的中药增敏剂可有效改善机体对胰岛素的敏感性，达到治疗2型糖尿病的目的。2006年12月16日，在针对此研究召开的专家论证会上，专家评价认为，其有效部位清楚、机理明确、疗效确切，开创了中药治疗糖尿病的新途径。我国的胰岛素增敏剂一直依赖进口，此研究成果无疑是个好消息。
申竹芳教授认为，中药具有多靶点的作用机制，可能更符合糖尿病的发病特点，而且在某些方面要优于西药，应该有效地利用我国丰富的中药资源，开发出更多的治疗糖尿病的中药制剂。
■胰岛素制剂创新正当时
胰岛素作为治疗糖尿病主要药物的地位已无可替代。但是胰岛素属于肽类，如果直接进入胃肠道会被破坏而失去活性，所以必须通过注射途径进入体内循环，而其用于糖尿病需要频繁用药的特点给患者带来了较大痛苦。这个局限性在上个世纪90年代初之前还让人头痛不已，但是，随着各种新的释药装置的诞生以及各种制剂新技术的蓬勃发展，人们尝到了非注射胰岛素制剂所带来的益处，并且对其怀有更高的期望。
早在几年前，业内人士曾对胰岛素产品的发展趋势做出预测，其中之一就是，非注射型胰岛素必将替代传统型的注射剂型。随后，各种胰岛素新剂型研究的迅速进展，似乎为其作了准确的注解，其中吸入型胰岛素制剂是前进步伐最快的一个，已有产品上市。吸入型胰岛素首先是将胰岛素直接加工成直径仅几十纳米的干粉颗粒，利用惰性气体作为“抛射剂”，将定量胰岛素干粉喷入口腔/呼吸道中，再经肺/支气管黏膜吸收直接进入血液循环，从而避免了肝脏的“首过效应”。吸入性胰岛素虽然解决了一些遗留的难题，但不少专家对长期吸入胰岛素表示担忧。因为，在吸入胰岛素的同时会不可避免地吸入药用辅料，辅料沉积于肺部，长此以往存在损害肺脏的可能，而目前还没有足够的时间和数据来否定这种猜测。另外，吸入性胰岛素需要特殊装置，病人的依从性也是一个问题。因此，不管是药品研发者，还是临床医生，抑或是普通患者，均对口服胰岛素制剂殷殷期望。
但是，如何利用新技术保护口服胰岛素在胃肠道中不被破坏，而又能恰到其时地释放药物成为医药界关注的焦点。复旦大学的蒋新国教授介绍，目前相关的研究内容涉及到包肠溶衣制剂、酶抑制剂或保护剂、吸收促进剂、微球与毫微囊、脂质体、微乳等。其方法繁复、手段各异，但至今尚未见到真正用于临床的上市产品。“其主要原因是胰岛素生物利用度低的问题无法解决。”申竹芳教授一语道破缘由。另外，制剂的质量标准及稳定性问题也尚待解决。
业内人士认为，要提高胰岛素口服给药的体内吸收，需加入吸收促进剂、蛋白酶抑制剂以及选择适当的载体材料。而且，如能解决口服胰岛素制剂在胃肠道的活性、稳定性问题，将是胰岛素非注射给药剂型研究的重大突破，并会产生巨大的理论和商业价值。
另外，胰岛素经皮、颊黏膜、鼻腔等给药途径也是非注射用药研发的重点，药学工作者对此进行过多种尝试，但是，如何提高吸收率、给药剂量如何精确控制的问题也尚未完全得以解决。
综上，大家要保持信心，在不远的将来，形形色色的非注射型精确释药的胰岛素制剂将成为糖尿病治疗领域的宠儿，而传统的注射剂胰岛素将逐渐淡出舞台。
