在培养的海马神经元细胞中，1μM胰岛素可以完全阻止ADDL诱导的树突IR缺失，表现为荧光增强(图1a和1b)。通过检测氧化应激水平的DHE荧光测试发现，在暴露于ADDL的海马细胞中，用胰岛素处理可减少细胞的氧化应激，表现为红色荧光减弱(图2a和2b)。
同样暴露于ADDL为期24小时，胰岛素处理过的神经元细胞(图3a)与未处理过的(图3b)相比，前者突触树突棘(绿色荧光标记)更多，突触结合的ADDL(红色荧光标记)更少(图3c和3d)。
阿尔茨海默病：你了解多少?
阿尔茨海默病(AD)是神经系统疾病，表现为记忆丢失并逐渐进展为严重痴呆。1906年，德国精神科医师阿尔茨海默首次发现了这种疾病。在随后的研究中，人们发现AD伴随着一系列组织病理学、分子以及细胞信号通路的变化。包括神经细胞死亡、神经原纤维缠结、β淀粉样蛋白聚集和线粒体功能受损、细胞能量代谢改变以及慢性氧化应激等。有研究提示，在早期AD中，神经细胞对葡萄糖利用下降、能量代谢受损等均与胰岛素信号通路受损有关。
美国学者于2005年证实，胰岛素和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、IGF-2及其受体在AD患者中枢神经系统中的表达显着降低，而且降低幅度与AD进展程度相关。这样的结果把AD与胰岛素明确联系在了一起，也第一次提示“AD可能是3型糖尿病”的假说。相关论文发表于《阿尔茨海默病杂志》[J Alzheimers Dis2005,7(1)：63]。
ADDL的神经毒性作用
大脑中的神经突触和突触可塑性在记忆功能中起着至关重要的作用。每个神经元细胞都伸出轴突和树突，它们的表面布满突起状的树突棘。树突棘是神经元间形成突触的主要部位，而突触又连接了各个神经元细胞。在学习记忆过程中，突触可塑性常与树突棘的形态变化相伴发生。
1998年，美国西北大学的克莱因(Klein)等首次将AD的致病元凶“曝光”——由β淀粉样蛋白寡聚物形成的β淀粉样蛋白衍生的可扩散配体(ADDL)是一种神经毒素，可与神经突触结合，破坏其结构、阻碍其功能;突触与ADDL结合后，神经元细胞之间无法“沟通”，进而引起记忆丢失和相关的神经损害。相关论文发表于《美国科学院院刊》[Proc Natl Acad Sci U S A1998,95(11)：6448]。
大约一年前，Klein等又发现，神经元细胞表面的胰岛素受体(IR)对ADDL非常敏感，进一步揭发了ADDL的“罪行”——ADDL可导致神经元表面IR数量减少，干扰胰岛素信号传导，进而导致神经元对胰岛素的敏感性降低，甚至发生胰岛素抵抗。相关论文发表于《美国试验生物学学会联盟杂志》[FASEBJ2008,22(1)：246]。
胰岛素对神经的保护作用
在刚刚发表的研究中，Klein等发现，使用胰岛素可以防止ADDL与神经突触结合，对神经突触有保护作用[Proc Natl Acad Sci U S A 2009,106(6)：1971]。
试验结果表明，较低浓度的胰岛素即可保护暴露于ADDL的神经元细胞表面IR(图1)。ADDL增加神经突触氧化应激，而胰岛素对这个不良作用也有抑制作用(图2)。此外，胰岛素还可保护突触树突棘不受ADDL损害。在暴露于ADDL24小时后，突触树突棘呈现严重受损，而胰岛素能够抑制ADDL诱导的神经突触树突棘变性(图3)。进一步分析表明，胰岛素的这些保护作用有赖于IR活性。采用IR蛋白酪氨酸激酶活性抑制剂可以完全阻断胰岛素对抗ADDL的能力。
用于治疗2型糖尿病患者胰岛素抵抗的药物罗格列酮(胰岛素增敏剂)可以增强胰岛素对神经突触的保护作用。暴露于ADDL的海马神经元细胞在经过100nM胰岛素和10μM罗格列酮处理后，细胞与ADDL结合减少，树突表面IR丰富。
进一步分析发现，联合应用罗格列酮与胰岛素对神经突触的保护属于协同作用，而非叠加作用。
