磺脲类降糖药的长期刺激，会导致胰岛的敏感性降低(即“胰岛素抵抗”)，从而会使胰岛素的分泌逐渐下降。一般来说，2型糖尿病患者随着病程的延长，胰岛素的分泌功能会呈现进行性衰退的趋势。
此外，还有一类患者属于“继发性无效”，即患者服用磺脲类降糖药初期(数月至数年)，血糖能够得到满意控制，但随着时间的推移，效果便越来越差，即使加至最大剂量，血糖仍然得不到理想控制。引起继发性无效的主要原因是：患者饮食控制不严，运动太少，经常腹泻导致药物吸收不良，药物使用方法不当，存在应激因素(如感染等)，或同时使用对胰岛素有拮抗作用的药物(如激素、利尿剂、避孕药)等等。这类情况不属于真正的磺脲类降糖药无效，消除这些干扰因素之后，效果便可以变得明显。
怎样保持降糖药的有效性
延缓或避免口服降糖药治疗效果越来越差，最有效的办法，是患者必须做到早诊断、早治疗，把血糖长期控制在理想水平，从而延缓胰岛功能的衰竭。此外，以下3种情况，不仅难以保证降糖药治疗的有效性，而且对患者的危害也很大，必须提高警惕。
(1)有些患者一再延误诊断，当查出已患糖尿病时，胰岛功能已经衰竭。
(2)有些患者自恃无症状而不治疗，最终导致胰岛功能衰竭，从而使口服降糖药无法发挥其应有的治疗作用。
(3)也有些患者虽然连续服药数年，但其间从不监测血糖，最后并发症出来了，一查血糖却很高，这才知道所用的药物对病情早已没有效果。这一现象充分提醒糖尿病患者，切勿以为用药后就能万事大吉，而必须坚持定期检查血糖。
综上，对于直接依赖胰岛β细胞功能起作用的磺脲类降糖药，促使胰岛素分泌的反应便会越来越差，这就造成了口服降糖药效果越来越差的常见现象。面对这种情况，糖尿病患者不要慌张，静下心来听医生的指导。
