一、T2DM合并CKD 1~2期患者：早期降糖，逆转肾病
1. 早期降糖有助于延缓或逆转CKD
CKD处于1~2期时，肾功能下降较缓慢，此时肾脏病变仍可逆;但由于临床症状不明显而易被忽视，因此国内外指南均建议应动态监测T2DM患者的肾功能。应尽早开始综合治疗，包括控糖、降压、调脂及生活方式改变等，其中控糖为重要组成部分。
2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南指出，早期治疗可逆转部分CKD[3]。循证医学证据证实，严格血糖控制可明显减少糖尿病患者肾脏病的发生并延缓其进展。Kumamoto[4]和UKPDS[5]结果显示，严格血糖控制分别使T2DM患者肾脏病恶化风险降低70%、蛋白尿减少34%。糖尿病肾病早期经积极治疗后部分患者可逆转，早期有效降糖治疗至关重要。
2. 瑞格列奈无论单药或与二甲双胍联用，均可获得显著控糖效果
国内外指南对CKD 1~2期患者的口服降糖药选择并无限制，原则上二甲双胍为T2DM控制血糖的一线用药，二甲双胍禁忌或不耐受者可考虑胰岛素促泌剂或α-糖苷酶抑制剂，二甲双胍单药治疗不达标者应联合用药。
大量循证医学证据表明，非磺脲类胰岛素促泌剂瑞格列奈无论单药还是与二甲双胍联用，均可有效降低血糖且安全性良好。荟萃分析表明，瑞格列奈与二甲双胍、磺脲类药物降低糖化血红蛋白(HbA1c)的作用相当，优于α-糖苷酶抑制剂和那格列奈[6]。宁光教授等人的研究显示，中国新诊断T2DM患者中，瑞格列奈单药即可很好地控制血糖，联合二甲双胍则效果进一步加强，HbA1c达标率(<7.0%)分别为69.6%和78.9%，且均无严重低血糖事件发生[7]。REPAMET研究显示，二甲双胍单药治疗失败时联合瑞格列奈显著提高达标率(HbA1c≤7%的达标率，联合治疗组38%，单纯二甲双胍组8%)且不增加低血糖发生率(联合治疗组6%，单纯二甲双胍组5%)[8]。综上所述，瑞格列奈是T2DM合并CKD 1~2期患者的合理降糖选择。
二、T2DM合并CKD 3~5期患者：遵循指南，安全为主，合理选择口服降糖药
1. 随CKD进展，口服降糖药选择不断受限
CKD处于3~5期时，eGFR明显下降[<60 ml/(min·1.73 m2)]，大多数口服降糖药药代动力学可能发生改变，容易出现药物蓄积从而显著增加副作用。随CKD病程延长，患者年龄增加，更易发生低血糖，70岁以上老年T2DM合并CKD 3~5期患者中，磺脲类药物引起的低血糖发生率>60%[9]。美国第四次国家健康与营养调查结果显示，随CKD分期增加，T2DM合并CKD患者降糖药物选择不断受限，病情控制难度增加[10]。
2. 指南推荐：CKD 3~5期，绝大多数口服降糖药需减量慎用或禁用，唯瑞格列奈全程适用
对各类口服降糖药在不同CKD分期的应用，国内外多个学术组织提出了相应的用药指导意见，2013年中国分布了《2型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药应用原则专家共识》。从图1可看到，CKD 3~5期，绝大多数口服降糖药需减量慎用或禁用，如：二甲双胍在CKD 3a期减量，3b~5期禁用;格列本脲在CKD 3~5期禁用，格列美脲在CKD 3a期减量，3b~5期禁用;阿卡波糖和伏格列波糖在CKD 3期无需调整剂量，4~5期禁用。瑞格列奈可在CKD全程使用，且均无需调整剂量[2]。
图1. 不同肾功能分期患者的口服降糖药选择一览
2012年瑞士内分泌及糖尿病学会指南[12]和2013年加拿大糖尿病学会指南[13]均推荐瑞格列奈用于CKD 1~5期患者。因此，瑞格列奈是目前国内外指南/共识推荐用于CKD全程且无需调整剂量的口服降糖药。
美国一项回顾性队列研究发现，合并CKD(尤其是3~5期)的T2DM患者遵循指南使用降糖药，可获得更好的临床效益：低血糖发生风险降低，血糖控制达标率升高，入院率低[14]。这提示，CKD 3~5期患者严格遵循指南建议用药可实现更为安全的控糖。
3. 实际临床：瑞格列奈是T2DM合并CKD 3~5期患者的常用口服降糖药
2014年意大利一项横断面研究调查了1686例门诊T2DM合并CKD患者的口服降糖药使用情况，发现瑞格列奈是CKD 1~5期患者临床常用的选择，尤其从3b期开始成为最主要选择[15]。2012年西班牙一项横断面研究调查了304例T2DM合并CKD老年人群口服降糖药处方情况，结果显示在CKD 3b期和4期，医生最常选择的降糖药物均为瑞格列奈，在3a期医生最常选择二甲双胍，其次为瑞格列奈[16]。在CKD 5期，瑞格列奈是指南明确推荐的唯一口服降糖药。
三、瑞格列奈CKD全程优势：独特药代确保安全
1. 瑞格列奈在体内无蓄积，血药浓度不受肾功能影响
药代动力学研究表明，瑞格列奈主要由肝脏代谢和排泄，经肾脏代谢比例很少，仅不足8%，且代谢产物无降糖活性，其血药浓度基本不受肾功能影响。Marbury等研究发现，肾功能正常、轻/中度及重度CKD患者连续7天服用瑞格列奈后，无论各组治疗前后相比，还是各组间相比，血药浓度均无统计学差异，证实了瑞格列奈在不同阶段CKD患者体内均无蓄积[17]。
2. 瑞格列奈不增加CKD患者低血糖风险
瑞格列奈主要通过刺激早相胰岛素分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用时间短的特点，其低血糖风险和程度较磺脲类药物轻。Hasslacher等多中心研究结果显示，使用其他降糖药的导入期，低血糖发生率随肾功能减退而呈上升趋势;瑞格列奈替换原有降糖治疗后，不同程度肾功能不全亚组低血糖发生率均低于2%，且低血糖发生率与肾功能损害程度无关(图2)[18]。
图2. 瑞格列奈不增加CKD患者低血糖风险
3. 瑞格列奈用于T2DM合并CKD全程用法用量
对T2DM合并CKD患者，瑞格列奈可用于CKD全程，剂量推荐如下：CKD 1~5期，瑞格列奈剂量无需调整;若起始用药，推荐从0.5 mg/餐前开始使用，最大剂量为4 mg/餐前。
综上，瑞格列奈在T2DM合并CKD患者的降糖治疗中独具优势：不同程度的CKD阶段均可使用。CKD早期，无论单药还是与二甲双胍联用均可高效控糖，有助于延缓或逆转肾病进展。
