糖尿病患者峰值骨量获得不足、血糖控制不良、晚期糖基化终产物（AGEs）的堆积、胰岛素缺乏或作用不足以及糖尿病各种慢性并发症均可能影响骨量和骨质量。1型糖尿病（T1DM）患者通常骨密度减低；2型糖尿病（T2DM）患者骨量可能不低，但骨强度下降，同时糖尿病患者跌倒的风险增加。某些抗糖尿病药物可能具有骨骼副作用。以上因素均可增加DOP的发生和骨折风险。推荐在糖尿病患者中开展骨质疏松症的筛查和骨折风险评估，及早对高风险患者给予综合干预措施。
一、DOP及其危害
随着社会经济发展，与生活方式密切相关的代谢性疾病已经成为威胁国人健康的主要公共卫生问题。近40年来，我国成人糖尿病的患病率已经从不足1%，增加到11.6%。而骨质疏松症随着我国人口的老龄化，也如约而至。Cheng等就我国6个地区8 142名20~89岁女性骨密度的调查结果显示：女性任何部位检出骨质疏松症的患病率，50~59岁为15.5%，60~69岁为42.2%，70~79岁为58.9%，80~89岁为80.8%。2009年公布的亚洲骨质疏松流行病学、费用和负担白皮书显示，中国骨质疏松症的患病人口达6 940万，骨量减少的人口近2亿。近年来，我国人群髋部骨折的发生率也有明显上升趋势，1990至1992年，北京地区50岁以上人群的髋部骨折发生率男性为83/10万，女性为80/10万；而2002至2006年，此发生率分别增长为男性129/10万和女性229/10万。预计未来几十年我国人群髋部骨折发生率还将呈明显增长的趋势。
由此可见，糖尿病和骨质疏松症在我国已经成为两种最为常见的慢性代谢性疾病，"糖""骨"之间存在密切联系。早在1927年就发现，糖尿病患儿随着病程的延长逐渐出现骨生长发育迟缓和骨萎缩。1948年，有学者发现糖尿病与骨量丢失、骨质疏松相关，并首次提出糖尿病骨减少（diabetes osteopenia，亦称DOP）的概念。DOP的特殊性在于：无论是T1DM还是T2DM均可引起髋部和其他骨折风险增加，尽管与患者容易跌倒有关，但是骨强度降低也是主要原因。糖尿病患者的骨密度在T1DM患者往往较低，而T2DM患者却可能正常、甚至升高。然而，其骨质量似均有降低。
DOP的发生与以下因素相关：糖尿病病程、胰岛素水平、高血糖、AGEs、某些抗糖尿病药如噻唑烷二酮类（TZDs）等。DOP在T1DM和T2DM患者中的骨密度变化、相关风险因素等在后面的专题笔谈中将分别详述。我们需要重视在糖尿病患者中开展骨密度筛查、跌倒和骨折风险评估，及时发现骨质疏松和骨折的高危人群，进行合理的干预，才能做好DOP及其骨折的防治。
二、糖尿病患者骨质疏松症的筛查和骨折风险评估
基于骨质疏松症及其骨折的严重危害，多数国家和地区的骨质疏松症诊疗指南中均建议开展骨质疏松症的筛查和骨折风险评估。我国原发性骨质疏松症诊疗指南建议对绝经后妇女和50岁以上的男性和具有骨质疏松症危险因素者开展骨密度筛查，并对骨量减少的患者采用WHO推荐的骨折风险预测简易工具（fracture risk assessment tool，FRAX）进行骨折风险评估。但是，目前还缺少专门针对糖尿病患者骨质疏松症筛查和骨折风险评估的指南或规范。
鉴于糖尿病患者的骨折风险高于非糖尿病患者，而且Liao等的研究表明糖尿病患者骨折手术后死亡率、败血症、伤口深部感染和泌尿系感染的风险显著高于非糖尿病患者，因此需要在糖尿病患者中开展骨质疏松症和骨折风险的筛查和评估。但是在FRAX预测软件所列的危险因素中并没有包括糖尿病，为此，Giangregorio等在加拿大Manitoba的大型研究队列中观察了糖尿病对骨折的预测价值，研究结果表明糖尿病是未来10年主要骨质疏松性骨折的独立预测因素（HR 1.61, 95% CI 1.42~1.83），经过FRAX矫正后糖尿病的预测价值仍独立存在（HR 1.59, 95% CI 1.40~1.79）。同样糖尿病也是髋部骨折的独立危险因素。由此可见单使用骨密度或FRAX会低估糖尿病骨折的风险，作者甚至建议将糖尿病作为独立临床危险因素纳入FRAX预测工具中。Schwartz等的研究提示在T2DM中股骨颈骨密度和FRAX工具均可预测老年患者的骨折，但该研究同时提示二者可能都会低估患者骨折的风险。
因此，对糖尿病患者除了进行骨密度筛查和FRAX骨折风险评估外，还有建议采用诸如骨超声检查、定量CT、高分辨外周定量计算机断层成像（high resolution peripheral quantitative computed tomography, HR-pQCT）、高分辨磁共振成像（MRI）和小梁骨评分（trabecular bone score, TBS）等方法分析骨骼的微结构和骨质量，可能是判断糖尿病患者骨强度的有益补充。但问题是以上所列的这些方法尚缺少统一的诊断标准和干预阈值。
三、DOP的综合防治措施
糖尿病患者骨质疏松及其骨折的综合干预措施包括良好的血糖控制、避免低血糖发作、避免TZDs、预防糖尿病的并发症特别是糖尿病肾病、适量运动、跌倒的评估和预防、充足的钙和维生素D（VD）营养等。
1.有效控制血糖：
对于糖尿病性骨质疏松的防治，首当其冲的应该是良好地控制血糖。理想的血糖水平可减少高血糖所带来的代谢紊乱、避免AGEs对骨骼的不利影响、降低跌倒的风险、进而减少糖尿病患者骨质疏松和骨折的风险。其中需要注意的是不同类型的降糖药可能对骨骼产生额外的有益或不利作用。T1DM患者存在绝对的胰岛素缺乏，其骨量减少及骨质疏松的风险明显增高。但是，T2DM患者胰岛素治疗对骨骼的影响目前尚无定论。有观察性研究发现T2DM患者胰岛素治疗可能与患者频繁跌倒及由此引起的骨折风险升高有关，可能的原因为胰岛素治疗过程中产生的低血糖时间有关。
Vestergaard等进行的基于人群的大型病例对照研究表明，胰岛素治疗对降低骨折风险无显著性趋势。二甲双胍作为T2DM治疗的一线药物，部分临床研究表明其对骨代谢的作用可能有益。其他降糖药物包括磺脲类、胰高血糖素样肽1受体激动剂和二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂对降低骨折风险的作用尚无定论。
2.合理膳食、平衡营养：
饮食控制是糖尿病治疗的基石。糖尿病饮食控制中必须注意合理膳食和平衡营养。饮食控制不严格，导致血糖过高不利于骨健康；同样，过度饮食控制、营养不良、消瘦等又会增加骨质疏松和骨折的风险。特别是适量的蛋白质营养有助于骨基质蛋白的合成，而足量的钙、磷、镁等矿物质的摄入则利于骨骼的矿化和防治骨丢失。推荐成人每日适宜钙摄入量为800~1 000 mg/d，青年及妊娠妇女为1 200 mg/d，对绝经后妇女和老年患者可以适当增加到1 000~1 200 mg/d。
3.避免使用TZDs：
多项随机对照研究的结果发现，罗格列酮和吡格列酮可是女性糖尿病患者骨折风险增加，其机制可能为过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR-γ）使间充质细胞的成骨分化减少同时增加破骨细胞的产生。因此，临床医师在使用TZDs的同时，需谨慎评估其对心血管及骨骼的负向作用。如果存在骨质疏松症或骨折高风险的患者，尽量避免使用TZDs。
4.充足的VD营养：
首先，糖尿病的发生与VD缺乏有关。Forouhi等进行前瞻性研究评价了25羟VD水平与T2DM患病风险，结果显示二者呈负相关。同时，他们还对11项前瞻性研究进行Meta分析，得出与下四分位数25羟VD水平相比，上四分位数25羟VD产生的T2DM相对危险度为0.59，提示更高水平的25羟VD可减少糖尿病患病风险。 Afzal等前瞻性研究结果同样证实25羟VD水平下降与T2DM发生有关。另一个随机对照试验结果显示T2DM患者补充添加VD的酸奶，能改善T2DM患者的血糖控制水平并可改善胰岛素抵抗。美国前瞻性护士健康研究显示，大剂量的钙联合VD补充（1 200 mg/d钙和800 U/d VD）可降低T2DM的患病风险。
以上研究结果显示，对糖尿病患者给予日常钙和VD的补充可能是有益的。目前暂未制定针对糖尿病患者钙和VD补充的临床指南。另外，增加日照可以提高皮肤合成VD的水平，预防VD缺乏。充足的VD营养，对DOP具有一石二鸟的效果，既可改善糖尿病、又可防治骨质疏松及其骨折。由于糖尿病肾病患者因肾脏合成活性VD的能力下降，宜使用活性VD制剂用于骨质疏松的防治，如已有肾功能不全的患者，需密切监测血钙和尿钙水平。
5.运动及生活习惯干预：
运动是糖尿病综合治疗的五驾马车之一，对良好血糖控制、改善胰岛素抵抗、改善身体组分有益。同样适当运动也是防治骨质疏松症的推荐措施。就防治DOP而言，推荐使用负重运动和抗阻运动，这样有利于增加肌肉量和强度，提高骨量和骨强度，同时增加患者的协调能力和平衡能力，预防跌倒和避免骨折。
6.跌倒的风险评估和预防跌倒：
糖尿病患者骨折风险增加的另一个重要的原因是跌倒。以下因素会增加糖尿病患者跌倒的风险：由于药物（如胰岛素）所致的低血糖发作；夜尿多；糖尿病视网膜病变或白内障导致视力减退；神经病变、糖尿病足或截肢致使平衡能力下降；体位性低血压和关节病变导致的关节活动不便等。建议根据是否罹患以上并发症进行跌倒风险评估和干预。采用综合措施防止糖尿病患者的跌倒非常必要。包括加强防跌倒的教育、改善患者的生活和工作环境，减少跌倒的不利环境、避免以上跌倒的危险因素。
四、抗骨质疏松药物在DOP治疗中的应用
目前，骨质疏松的治疗药物包括抑制骨吸收、促进骨形成和多重作用的药物。骨吸收抑制剂包括双膦酸盐、降钙素、雌激素类和选择性雌激素受体调节剂；骨形成促进剂最常用的为人工合成甲状旁腺激素类似物。另外，多重作用的药物包括活性VD、锶盐和中药等。以上所有药物的防治骨质疏松症的临床研究均是在原发性骨质疏松症或糖皮质激素相关的骨质疏松症患者完成的。因此缺少针对DOP的特异证据。但是近期对既往完成大型临床研究的糖尿病亚组分析结果，多数支持常用的抗骨质疏松药物在DOP患者中具有与普通人群相似的效果。
双膦酸盐是目前应用最广泛的抗骨吸收制剂。已有研究对该类药物在糖尿病患者中治疗效果进行评价。Keegan等大样本临床研究结果显示糖尿病骨质疏松亚组患者接受3年的双膦酸盐治疗后骨密度改善情况与非糖尿病亚组患者相同。Vestergaard等对丹麦103 562例接受抗骨质疏松药物治疗的患者进行疗效评价，发现双膦酸盐和雷洛昔芬对糖尿病患者和非糖尿病骨折发生率的改善无明显差别；同样，T1DM和T2DM患者间亦无差别。另外，也有研究对双膦酸盐治疗后的糖尿病发病风险进行了评估。一项来自丹麦的前瞻性队列研究结果显示使用抗骨质疏松药物治疗后的患者（包括羟乙膦酸钠、阿仑膦酸钠、雷洛昔芬），T2DM的患病风险减低。Schwartz等[18]将两项关于双膦酸盐的大型临床研究FIT和HORIZON研究的资料合并分析，这两项研究的总研究对象为13 000例绝经后骨质疏松妇女，其中糖尿病为900例。结果表明双膦酸盐（阿仑膦酸钠或唑来膦酸）可使DOP患者非椎体骨折风险降低48%，影像学椎体骨折的风险下降66%。
其他防治骨质疏松症的药物尚缺乏针对DOP的特异循证医学证据，仅从双膦酸盐临床研究的亚组分析结果表明，至少此类药物对DOP的效果与普通骨质疏松症人群没有显著差异，由此可见，其他已经获准临床应用的防治骨质疏松症的药物在DOP中亦可使用。当然，期待未来有针对DOP特异的临床研究佐证，或新的既有防治糖尿病、又有防治骨质疏松症一举双得的新型药物的研发和应用。
总之，DOP已经成为我们必须关注的健康问题，需要重视DOP的防治。糖尿病患者骨折风险明显增高，建议将糖尿病列为骨质疏松性骨折的危险因素，有条件时应在糖尿病患者中开展骨质疏松症的筛查和骨折风险评估。良好的血糖控制，开展综合干预对防治DOP具有重要的意义，目前的防治骨质疏松症的药物亦可在DOP中应用。
来源：中华糖尿病杂志
来源：中华糖尿病杂志
作者：北京协和医院内分泌科 夏维波
