视频：眼睛是如何工作的?
视网膜是位于眼睛后壁对光线敏感的一层薄膜。光线通过角膜、瞳孔和晶状体进入眼睛，这些光线聚焦到视网膜上。视网膜将光线转换成脉冲，通过视神经传送到大脑，并转换为你所看到的图像。
如果糖尿病眼部问题未能及时得到治疗，将会进展为增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)。血管闭塞导致的缺血可引起视网膜上长出新的异常血管(称为新生血管形成)。新生血管会通过使视网膜发皱或剥落，进而损伤视网膜。新血管形成甚至可以导致青光眼、视神经损伤。
维持严格的血糖和血压控制以及规律进行糖尿病视网膜病变筛查，是预防糖尿病视网膜病变和视力丢失的关键。由于糖尿病是白内障的一种危险因素，控制血糖还有助于预防白内障的发生。宫内暴露于妊娠糖尿病者未来更容易罹患代谢性疾病及心血管疾病，这在一定程度上与宫内暴露于妊娠糖尿病可对基因表达产生表观遗传学调控有关。近期Diabetologia上发表的一篇文章中，美国国立卫生研究院的ChenP等人开展了一项全表观基因组关联研究，观察了妊娠期间无糖尿病的母亲之后代(OMND)与妊娠期间患有糖尿病的母亲之后代(OMD)的DNA甲基化差异。
研究入选388例印第安人(平均年龄为13.0岁，OMD及OMND分别有187例和201例)，对其423311个CpG位点的DNA甲基化情况做了分析。结果发现，OMD与OMND之间共有48个CpG位点的甲基化存在差异，这些位点涉及29个基因及10个基因间区域(见表1)。
表1.全表观基因组关联研究发现的、与OMND相比OMD之48个甲基化存在差异的CpG位点
在众多基因中，差异最显著的是LHX3基因。与OMND相比，OMD的LHX3基因中有6个CpG位点存在过甲基化(P≤1.1×10-5)。此外，与OMND相比，OMDPRDM16基因附近的CpG位点也存在过甲基化(P=5.6×10-7)且该位点的过甲基化对未来糖尿病风险有预测价值(甲基化水平每增加一个标准差，糖尿病风险可增加1.12倍，P=9.7×10-5)。AK3附近位点的过甲基化及PCDHGA4和STC1附近位点的低甲基化也与宫内糖尿病暴露具有相关性。其中，宫内暴露于糖尿病可使AK3附近位点的甲基化水平增加2.5%(P=7.8×10-6);可使PCDHGA4及STC1附近位点的甲基化水平分别降低2.8%(P=3.0×10-5)和2.9%(P=1.6×10-5)。进一步分析发现，AK3附近位点的过甲基化以及PCDHGA4和STC1附近位点的低甲基化均与OMD的胰岛素分泌功能减弱具有相关性，P分别为0.02、0.03和0.05。此外，研究发现，17个CpG位点与BMI具有相关性(P≤0.05)。对上述至少一个CpG位点甲基化存在差异的基因之下游通路分析显示，其与胰岛素分泌功能受损、肥胖及糖尿病的相关生物学通路息息相关。
研究者分析认为，宫内暴露于糖尿病可通过影响β细胞功能来增加2型糖尿病风险，还可通过直接及间接降低胰岛素敏感性来增加2型糖尿病风险。与既往相关研究相比，该研究的优势在于样本量相对较大、受试者的临床资料比较详细。其局限性在于：①研究分析甲基化时所用血样并非出生时的血样，故只能持续多年保持稳定的甲基化之宫内差异且结果可能会受到产后甲基化差异的影响;②研究采用外周血来分析DNA，故研究只能发现血液中甲基化水平存在差异的、可影响胰腺发育/功能的甲基化之差异。未来，有必要针对特定组织的DNA进行CpG位点测序以探讨宫内暴露于糖尿病影响DNA甲基化的详细分子机制。另外，未来有必要就研究所发现所有CpG位点的DNA甲基化做进一步定量基因表达分析以期更好地了解糖尿病及其并发症的发病机制。
总的来说，该研究提示，宫内暴露于糖尿病可影响多个基因位点的甲基化，而这些基因位点的甲基化会影响胰岛素分泌、增加体重及2型糖尿病风险。
