由于糖尿病患者的血糖长期偏高而对机体造成影响，以及磺脲类降糖药的长期刺激，会导致胰岛的敏感性降低（即“胰岛素抵抗”），从而会使胰岛素的分泌逐渐下降。一般来说，2型糖尿病患者随着病程的延长，胰岛素的分泌功能会呈现进行性衰退的趋势。因此，对于直接依赖胰岛β细胞功能起作用的磺脲类降糖药，促使胰岛素分泌的反应便会越来越差，这就造成了口服降糖药效果越来越差的常见现象。
此外，还有一类患者属于“继发性无效”，即患者服用磺脲类降糖药初期（数月至数年），血糖能够得到满意控制，但随着时间的推移，效果便越来越差，即使加至最大剂量，血糖仍然得不到理想控制。引起继发性无效的主要原因是：患者饮食控制不严，运动太少，经常腹泻导致药物吸收不良，药物使用方法不当，存在应激因素（如感染等），或同时使用对胰岛素有拮抗作用的药物（如激素、利尿剂、避孕药），等等。这类情况不属于真正的磺脲类降糖药无效，消除这些干扰因素之后，效果便可以变得明显。
