磺脲类降糖药的疗效很大程度上取决于患者胰岛β细胞的功能状态。引起这类药物失效的原因是多方面的。第一，胰岛β细胞对其敏感性下降。磺脲类药物的降糖机制主要是通过对胰岛β细胞的直接刺激促使其分泌胰岛素。
长期用药的患者，其胰岛β细胞对药物的敏感性随疗程的延长而逐渐降低，直至以最大剂量用药也无法控制血糖。如果是这种情况，糖友需在医生指导下调整治疗方案。第二，胰岛β细胞功能衰竭。
糖友服药期间如果不注意控制饮食、运动过少、服药不规律、不定期复查或监测血糖，会形成慢性高血糖，长期高血糖对胰岛β细胞的糖毒性作用易导致胰岛功能变得越来越差，从而也让降糖药越来越没效果。针对这种情况，糖友需要严格控制饮食、加强运动，通过保持健康的生活方式来避免或延缓胰岛功能的衰退。
此外，有时降糖药“失效”是糖友用药不当所致。比方说，有的糖友在服降糖药的同时，使用了对胰岛素有拮抗作用的药物，如噻嗪类降压药(利尿剂)等。对于这种情况，糖友需在医生指导下及时更换其他类型的降压药如依那普利等，口服降糖药的药效可以重新恢复。
需注意的是，虽然口服降糖药有时会“失效”，但也不用过分担心。只要在医生的指导下，坚持合理饮食运动、正规用药、注意监测血糖并定期复查就可以在最大程度上减少降糖药失效的风险。即使出现失效，也不用焦虑。
一种降糖药失效并不意味着无药可医，目前治疗糖尿病的手段很多，如通过联合双胍类、α-糖苷酶抑制剂或胰岛素增敏剂等多种药物，还可以联合使用胰岛素等。糖友在医生的指导下及时调整治疗方案，完全可以有效地控制好血糖。
