(1)遗传易感;
(2)环境触发;
(3)自身免疫激活;、
(4)持续的代谢异常;
(5)明显的糖尿病症状;
(6)胰岛素依赖阶段。
以下简单举例说明两项:
(1)遗传易感阶段: 单基因遗传的1型糖尿病有IPEX综合征 。IPEX综合征是由于Foxp3基因的突变而导致调节性T细胞功能的改变,大约有80%该综合征的患儿发展为糖尿病,骨髓移植可以逆转此病;APS-I是由于AIRE基因突变导致胸腺丧失对周围组织的耐受,可产生如Addison病(原发性肾上腺机能低下)、粘膜皮肤念珠菌病、甲状旁腺功能减退等多种免疫异常,约18%患1型糖尿病。
(2)环境触发阶段:应该是普遍存在而非少见的环境因素诱发了1型糖尿病。 1型糖尿病的发病率目前每20年翻一番,而且起病年龄越来越小,原因不明。
食物和病毒成为最主要的研究方面, 也产生了卫生环境洁净假说(Hygiene Hypothesis)。此假说认为清洁的环境使儿童感染的机会越来越少,从而造成了免疫紊乱的机会越来越多,发生糖尿病的机会增大。
动物实验也有证据支持环境因素在1型糖尿病发病中起重要作用。例如Kilham大鼠病毒可以诱发具有遗传易感性的大鼠产生糖尿病, 但其主要通过改变大鼠的免疫状态而并非由于病毒直接侵入胰岛。
给予地塞米松可以使此动物模型糖尿发病率大为降低。环境因素诱发后,继而进入自身免疫激活阶段。目前我们已知的主要胰岛自身抗体包括GAD65、IA-2、mIAA、ZnT8,及其他未知抗体。通过BABYDIAB研究发现首先出现的自身抗体是胰岛素自身抗体(IAA),随之为GAD65抗体,晚期是IA2 和ZnT8抗体。
在DPT-1研究中通过观察26799例1型糖尿病一级亲属胰岛自身抗体阳性的数目和糖尿病发病关系,发现阳性抗体数目越多糖尿病发病率越高,这说明胰岛自身抗体和1型糖尿病的发生关系密切。
免疫应答反应激发后往往机体开始逐渐出现代谢方面的异常阶段。DAISY研究显示在糖尿病发病前期,糖化血红蛋白(HbA1c)水平缓慢升高。当血糖失代偿后最终出现显性的糖尿病阶段,胰岛功能完全丧失后,患者进展到胰岛素依赖阶段。