2017年2月18日，第十六届诺和诺德糖尿病论坛(NNDU)在青岛隆重举行。在今年首场国内糖尿病领域的学术盛会上，专家云集，热点纷呈，其中胰高糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂因在心血管结局研究(CVOT)方面取得重大进展而备受关注。德国Villingen-Schwenningen心血管代谢预防及治疗研究所StephanJacob教授发表题为“新证据会否引发糖尿病管理变革?”的精彩演讲，通过回顾LEADER研究等CVOT新证据，深入讨论了利拉鲁肽在2型糖尿病(T2DM)管理新模式中的重要地位。现将精华内容报道如下，以馈读者。
既往T2DM管理缺陷：
过于重视血糖，忽略全面管理
心血管疾病是T2DM患者的主要死亡原因，然而既往前瞻性大规模临床试验并未证实强化降糖治疗可降低T2DM患者心血管疾病及死亡风险。StephanJacob教授针对这一困扰糖尿病治疗领域多年的问题进行深入剖析。
他指出，T2DM是一种涉及多重危险因素的心血管代谢疾病，基于循证医学证据，其科学有效的管理模式应包括对高血糖、高血压、血脂紊乱、肥胖等各种危险因素的全面控制。然而，在以往的糖尿病管理模式中，高血糖的作用可能被高估，高血压、血脂紊乱等其他危险因素则被相对低估。以2012年德国临床实践数据为例，T2DM患者血糖达标率(HbA1c<7%)超过60%，而血脂达标率(LDL-C<100mg/dL)仅约35%，血压达标率(BP<140/85mmHg)仅17%。即使在新近发表的利拉鲁肽心血管结局研究(LEADER)中，从预先设定研究人群的基线特征也可看出，T2DM患者高血压和血脂紊乱的控制率较差。LEADER-4研究数据显示，北美和欧洲受试者的血压达标率分别为63.4%和42.4%，难治性高血压患者分别达9.0%和15.7%[1];LEADER-8研究数据表明，欧洲受试者的血脂达标率仅为27%~41%，血压达标率仅为28%~35%[2]。此外，以往对强化降糖治疗所致副作用的影响也可能被低估，尤其是严重低血糖会对心血管疾病和死亡产生不良影响。此外，患者因担心低血糖而进行的防御性加餐可导致体重增加，可使心血管代谢疾病的危险因素进一步恶化。
因此，StephanJacob教授强调，T2DM的治疗目标不仅仅是降糖，还包括降低心血管并发症及死亡风险，为实现这一目标，需全面控制危险因素，权衡治疗效益风险。
新型降糖药利拉鲁肽：
全面管理，多重获益
新型降糖药物GLP-1受体激动剂，在有效降糖同时大大提高了安全性，低血糖风险小且有减重作用。目前已完成的CVOT研究LEADER[3]证实利拉鲁肽具有明确心血管获益，为T2DM治疗带来了新希望。
2016年新发布的LEADER研究结果表明，与常规治疗联合安慰剂相比，高心血管疾病风险T2DM患者在常规治疗基础上联用利拉鲁肽治疗，主要心血管不良事件(心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中)风险下降13%(P=0.01)(图1)，心血管死亡风险降低22%(P=0.007)，全因死亡风险降低15%(P=0.02)，肾病不良事件风险降低22%(P=0.003)[3]。相较于EMPA-REGOUTCOME?[4]研究，LEADER研究在以下两方面取得了令人惊喜的结果。其一，从主要终点的单独组分来看，恩格列净的心血管获益主要来源于心血管死亡风险降低，非致死性卒中风险则呈增加趋势;而利拉鲁肽的心血管获益由三个成分共同驱动，其中心血管死亡风险显著减少，非致死性心梗和非致死性卒中均呈减少趋势(图2)。其二，从心血管获益随治疗时间的变化来看，恩格列净与安慰剂组之间主要终点的差异从随机化后约12个月时开始显现，之后两组间差异无明显变化;而利拉鲁肽治疗带来的心血管获益自随机化后18个月开始出现，随治疗时间的延长，其与安慰剂组之间的差异呈扩大趋势，提示其心血管获益有随时间增加的趋势。
图1.LEADER研究：利拉鲁肽显著降低主要心血管不良事件风险
图2.利拉鲁肽全面降低主要终点的三个单独成分
利拉鲁肽心血管获益结果令人欣喜，其背后机制更值得探索。目前认为，除低血糖风险小、高效安全降糖之外，利拉鲁肽还可改善血脂谱、降低血压、降低体重和减少内脏脂肪，对各种心血管危险因素进行全面管理。以改善血脂谱为例，去年EASD发表的新研究显示，在二甲双胍基础上联合利拉鲁肽治疗T2DM患者4个月，可显著降低患者小而密的低密度脂蛋白(sdLDL)比例，大而疏的LDL比例显著增多。同时患者颈动脉内膜中层厚度(cIMT)显著减少，且cIMT的减少与sdLDL-3的变化呈正相关，提示其可延缓甚至逆转动脉粥样硬化的发生发展[5]。
图3.利拉鲁肽改善cIMT，且cIMT的减少与sdLDL-3的变化呈正相关
StephanJacob教授最后指出，基于CVOT新证据，除非有充分理由，否则合并心血管疾病的T2DM患者均应处方GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂，以降低心血管事件及死亡风险。GLP-1受体激动剂的最佳使用人群包括新诊断并应用二甲双胍治疗的患者，病程较长的T2DM患者，合并心血管疾病或伴心血管危险因素(如高血压、血脂紊乱、肥胖)者，不能规律饮食及无法检测血糖者，不能出现低血糖者(如司机、流水线工人等)、既往发生过心肌梗死者和老年人。
2017ADA指南更新：
推荐利拉鲁肽/恩格列净用于合并心血管疾病的T2DM患者[6]
基于CVOT新证据，2017ADA指南重点更新了LEADER研究和EMPA-REGOUTCOME?证据，将GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂减少心血管疾病风险的优势纳入产品特性的表格中，并明确推荐：对于伴心血管疾病的2型糖尿病患者，应考虑在标准治疗基础上使用利拉鲁肽或恩格列净，以降低心血管和全因死亡风险(B)。
综上，2型糖尿病是一种心血管代谢疾病，既往过于强调降糖的管理模式亟需革新，新治疗策略应全面控制多重危险因素。
