剑指症结：T2DM患者需关注腰围和腹型肥胖
肥胖可分为全身性肥胖和腹型肥胖。体重指数(BMI)≥28kg/m2即可诊断为全身性肥胖;腹型肥胖则是脂肪堆积于内脏的一种特殊肥胖类型，以腰围为衡量指标(男性腰围≥90cm、女性腰围≥85cm)。近年来越来越多证据显示，以BMI判定的全身性肥胖无法有效反映体内脂肪分布情况，而腰围超标(内脏脂肪增加)与心血管疾病和死亡风险之间的关系更为密切。
2016年新发表的中国吉林省流行病学调查共涉及16766例受试者，结果显示，相比BMI，腰围与各种代谢疾病(高血压、血脂紊乱、糖尿病及代谢综合征)的相关性更高[1]。Lukich等的研究评估了不同类型肥胖对血管异常的影响，研究中采用脉搏波传播速度(PWV)进行评估，PWV值越大则动脉硬化程度越高。结果显示，T2DM患者是否存在全身性肥胖对PWV没有明显影响，而伴腹型肥胖者PWV显著增加，提示腹型肥胖可更好地预测T2DM患者血管异常改变[2]。贾伟平教授等对我国新诊断T2DM患者随访了2.23年，研究结果显示，基线腰围≥90cm者颈动脉内膜中层厚度(cIMT)明显增厚，提示腰围可预测动脉粥样硬化的发展[3]。加拿大一项为期13年的随访研究发现，腰围比BMI能更好地预测死亡风险[4]。综上，内脏脂肪堆积造成的腹型肥胖可导致相关心血管风险因素、动脉粥样硬化性心血管疾病以及死亡风险增加(图1)。
图1.腰围超标与心血管疾病和死亡风险密切相关
中国人群虽总体肥胖程度较轻，但体脂分布趋向于腹腔内积聚，更易形成腹型肥胖。中国糖尿病和代谢病研究显示，我国T2DM患者腹型肥胖发生率为45.4%，即约半数患者腰围超标[5]。因此，中国T2DM患者在高效控糖同时尤需关注腰围和腹型肥胖，以减少心血管疾病和死亡风险。
开源节流：减少内脏脂肪、缩减腰围的机制探讨
内脏脂肪堆积主要与三个因素有关：能量摄入增加、脂肪生成因子增加以及脂肪组织消耗减少。目前研究发现，GLP-1受体激动剂可通过调节这三个因素来减少内脏脂肪。①减少能量摄入：下丘脑是食欲调节的重要中枢结构，利拉鲁肽治疗可显著增加下丘脑弓状核饱食信号的水平，并抑制弓状核饥饿信号的增加，从而增加饱食感，减少热量摄入[6]。②减少脂肪因子生成：脂肪生成转录因子PPARγ和C/EBPα是脂肪细胞合成中至关重要的因子，起到类似“催化剂”的作用，动物研究证实利拉鲁肽可明显抑制内脏脂肪中PPARγ和C/EBPα的水平[7]。③增加能量消耗：利拉鲁肽可增加内脏白色脂肪向外周棕色脂肪转化，增加棕色脂肪产热，从而增加能量消耗[8]。因此，利拉鲁肽可在减少脂肪生成的同时增加能量消耗，通过这种开源节流的机制来减少内脏脂肪含量和缩减腰围。
循证荟萃：利拉鲁肽高效控糖，降重减围
目前已有大量循证医学证据证实，利拉鲁肽治疗T2DM患者可高效控糖，降低体重，缩减腰围。全球III期临床试验(LEAD1-6)结果[9-14]表明，不论单用或联合用药，利拉鲁肽治疗26周可在有效降糖同时显著降低T2DM患者体重，降幅为2~3kg。LEAD2研究[10]显示，利拉鲁肽有效缩减腰围2~3cm。对LEAD1-6研究及Lira-DPP-4i研究26周数据的荟萃分析显示，基线腰围越大，利拉鲁肽缩减腰围的效果就越显著(图2)[15]。对LEAD2研究患者进行体内脂肪扫描显示，利拉鲁肽1.8mg/日治疗26周后内脏脂肪与皮下脂肪分别减少16.4%和8.5%，提示利拉鲁肽治疗带来的体重降低主要来自于内脏脂肪的减少[16]。
图2.荟萃分析：基线腰围越大，利拉鲁肽缩减腰围的效果越显著
长期研究也证实了利拉鲁肽降糖减围的有效性和安全性。一项为期18个月的意大利回顾性分析显示，利拉鲁肽1.8mg联合二甲双胍治疗可降低T2DM患者HbA1c达1.4%，显著降低体重4kg，缩减腰围3cm;且与格列美脲联合二甲双胍相比HbA1c达标率(<7%)更高(39%vs.22%，P<0.001)、低血糖风险更低(2%vs.22%，P<0.001)[17]。
中国一项多中心、开放标签、自身对照研究纳入328例超重/肥胖的T2DM患者，在既往降糖治疗基础上联合利拉鲁肽1.2mg或1.8mg治疗24周。结果显示，利拉鲁肽可明显改善血糖控制，HbA1c与基线相比平均下降1.74%(P<0.01);同时有明显的减重获益，平均体重降低7.5kg(P<0.01)，平均腰围缩减7.5cm(P<0.01)(图3)，约80%患者体重降幅超过5%;且基线BMI/腰围越大，利拉鲁肽减重效果越明显[18]。以上数据一致表明，利拉鲁肽可在高效控糖同时降低体重、缩减腰围。
图3.中国研究数据：利拉鲁肽降低超重/肥胖T2DM患者体重和缩减腰围
结语
腰围超标和腹型肥胖是T2DM治疗的症结。我国T2DM患者需特别关注腰围和腹型肥胖。GLP-1受体激动剂利拉鲁肽机制独特，可通过抑制食欲、减少脂肪生成并增加能量消耗等多种途径，以“开源节流”的方式来减少内脏脂肪堆积。无论是随机对照研究还是真实世界数据均一致证实，利拉鲁肽高效控糖。
综上，降低体重，缩减腰围，可使T2DM患者全面获益，尤其对我国以腹型肥胖为主的T2DM患者优势凸显。
