由于1型和2型糖尿病患病人数的不断增多，每年DKD的发病率持续增长。来自澳大利亚澳洲莫纳斯大学的Cooper教授等对近年来DKD治疗的研究情况进行综述，同时概述了未来新型疗法的研究方向。文章在线发表于2016年7月的CurrOpinNephrolHypertens杂志上。
1.最近发展关键点
(1)靶向血流动力学通路仍是糖尿病肾脏保护治疗的重点，新的药物也愈发受到关注，如内皮素拮抗剂和盐皮质激素受体拮抗剂。
(2)临床研究显示，强化血糖控制能够减慢DKD进展，甚至是在疾病晚期患者中。
(3)SGLT-2抑制剂在心血管和肾脏终点显示出的有利结果使得这类降血糖药物在减轻DKD进展中有着特殊的益处。
2.强化血糖控制
强化血糖控制可显著降低微量蛋白尿和大量蛋白尿，改善肾脏结局，但是对大血管疾病没有明显益处。
(1)钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂
SGLT-2抑制剂为一类新型的口服降血糖药物。研究证明，SGLT-2抑制剂不仅具有心血管益处，而且对多个肾脏终点具有重要作用，包括保护肾脏功能，减少蛋白尿和降低血清肌酐水平。此外，SGLT-2抑制剂对肾脏血流动力学也有一定的作用，它能够降低肾脏高滤过。
但是，SGLT-2抑制剂相关的副反应也不容忽视，尤其是生殖器真菌感染、泌尿道感染。最近的研究发现，SGLT-2抑制剂卡格列净与髋部骨密度显著降低有关，而且在使用该药物前3个月内远端骨折率上升。
(2)二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂
DPP-4抑制剂具有显著的降蛋白尿作用，这种作用独立于它的降血压和降血糖作用。临床前研究也证明，在糖尿病肾病动物模型中DPP-4抑制剂利格列汀具有抗纤维化的作用。
3.强化血压控制
降血压药物对糖尿病患者的肾脏结局具有有益的作用。在DKD存在的情况下，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEIs)或血管紧张素受体阻断剂(ARBs)是一线降血压药物。目前，阻断RAS仍然被认为是治疗DKD最有效的治疗策略，因为它不仅有效降低血压，而且具有独立于降血压之外的肾脏保护作用。
然而，尽管RAS阻断剂具有显著的肾脏保护作用，DKD患者仍有很高的残留风险。而且，ACEIs联合ARBs或ARBs联合肾素抑制剂并未显示出令人满意的结果，同时还带来严重的副反应，如高钾血症和偶发性肾损伤加重。
(1)肾脏去神经支配疗法
肾脏去神经疗法目前正处于治疗抵抗型高血压的研究阶段。该疗法通过采用射频消融术破坏肾脏神经从而靶向交感神经系统。临床前研究表明它能够降低肾小球高滤过，阻止肾脏结构改变。但是，其临床益处仍有待研究证明。
(2)盐皮质激素受体拮抗剂(MRAs)
MRAs(如螺内酯、依普利酮等)在DKD、糖尿病和/或肾功能受损患者中显示出降蛋白尿的作用，但同时也伴有危害生命的副反应，如高钾血症。目前，多个新型的MRAs正处于临床研究中，这些药物高钾血症风险较低。
Finerenone为高选择性非甾体类MRA，在包括DKD患者的临床试验中已证明其有效性、安全性和耐受性。研究显示，Finerenone可呈剂量依赖性降低蛋白尿。
(3)内皮素(ET)拮抗剂
ET为一强效的血管收缩肽，通过与其受体(ETA和ETB)结合后促进肾脏血管收缩、升高血压或直接作用于肾脏细胞，导致肾损伤。
阿伏生坦为ETA受体拮抗剂，对DKD患者中具有一定的作用，但有液体潴留风险，因而对它的研究已终止。阿曲生坦为选择性更强的ETA受体拮抗剂，阿曲生坦治疗可使蛋白尿含量降低35%，而不增加副反应事件，如外周水肿和心衰。
(4)化合物21(C21)
C21为血管紧张素Ⅱ2型受体(AT2R)激动剂，研究表明它能够减轻实验性DKD，同时减少实验性糖尿病蛋白尿和肾小球硬化。
(5)靶向代谢途径
肾脏细胞长期暴露于高血糖环境下可激活一系列代谢途径，这些代谢途径可能在DKD的发生中具有关键作用。因此，靶向代谢途径对于治疗DKD具有重要作用。
(6)晚期糖基化终产物(AGEs)/晚期糖基化终产物受体(RAGE)信号通路
AGEs通常蓄积在易于发生并发症的组织中，包括肾脏。它们直接或通过与相应受体结合间接损伤细胞蛋白结构。靶向AGE-RAGE信号通路以缓解或逆转DKD进展一直是实验和临床研究的重点。在血清肌酐<2.0mg/dL的患者中，AGE抑制剂吡哆胺的肾脏保护作用更为显著。目前，该药物已计划进行Ⅲ期临床试验，评估其在减少DKD进展中的安全性和有效性。
另一种靶向AGE-RAGE信号通路的方法为通过作用于乙二醛酶1(Glo-1)。Glo-1负责AGE前体的降解。诱导Glo-1敲除或Glo-1过表达小鼠糖尿病可增强或减轻肾脏损伤。Glo-1在DKD的发生中具有重要作用，其作为肾脏保护疗法的新靶点已获得人们极大的关注。然而，到目前为止，还未有针对该分子的临床疗法或先导化合物。
(7)NADPH氧化酶
NADPH氧化酶在DKD的发生中具有重要作用。该酶具有多种亚型，其中Nox4在肾脏中大量表达。基因敲除Nox4或采用Nox1/4抑制剂GKT137831治疗能够减轻蛋白尿和肾脏结构改变，如肾小球硬化和系膜区扩张。
在胰岛素缺乏的DKD小鼠中，GKT137831治疗4周显著减少肾小球巨噬细胞浸润、肾小球肥大、系膜扩张、足细胞损失和蛋白尿。此外，足细胞特异性Nox4缺乏糖尿病小鼠蛋白尿减少，基底膜增厚、肾小球硬化和系膜扩张程度减轻。
(8)黄嘌呤氧化酶
黄嘌呤氧化酶可导致尿酸的形成，尿酸通过激活一系列炎症信号通路促进DKD的发生。一些基础研究和流行病学数据也表明，尿酸与1型和2型糖尿病患者肾功能下降有关。目前，一项评价别嘌呤醇治疗对1型糖尿病患者eGFR影响的研究正在进行中。
(9)核因子E2相关因子2(NRF2)
NRF2/Kelch样ECH联合蛋白(Keap1)为一重要的抗氧化防御信号通路。研究最为广泛的NRF2激活剂为巴多索隆。甲基巴多索隆在晚期肾脏疾病和糖尿病肾病的临床试验中显示出一定的治疗前景。但是，由于较高的发病率和死亡率(尤其是心血管事件)，对慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者进行的研究提前终止。因此，人们对这类药物的研发热情也减少。
Dh404为甲基巴多索隆的衍生物。研究表明它能够减少肾小球和肾小管损伤，表现为降低蛋白尿、减少前纤维和前炎症标志物水平。但是，该药物高剂量时作用反而减弱，不但没有抗炎作用，反而会促进趋化因子的表达，剂量-效应曲线范围较窄。
(10)炎症趋化因子
炎症被认为是DKD重要的病理过程。MCP-1趋化因子配体2/C趋化因子受体2信号通路是其中一个关键的靶点，该通路在巨噬细胞募集过程中起着重要作用。CCX140-B是MCP-1受体CCR2选择性拮抗剂，研究表明它能够改善糖尿病小鼠肾损伤标志物。在对DKD患者进行的临床试验中，CCX140-B有轻微减少蛋白尿的作用，其长期肾脏获益仍有待证明。
(11)促纤维生长因子(转化生长因子β1)和微小RNAs
纤维化是DKD的主要结构特征，受转化生长因子β1(TGF-β1)调节。多种刺激因子如AGEs、高血糖和氧化应激能够刺激TGF-β1的生成。其它生长因子如结缔组织生长因子(CTGF)和微小RNAs具有调节TGF-β1的重要作用。而靶向TGF-β的方法已被证明是失败的。
由于微小RNA能够调节TGF-β的表达和作用，从理论上来讲可能是一种新的治疗选择，但是到目前为止还没有相应的治疗方法进入临床。CDA1为另一个调节TGF-β的分子，临床前研究结果为阳性。
(12)磷酸二酯酶抑制剂
采用抗炎药物减少炎症反应可能具有潜在的糖尿病肾脏保护作用。己酮可可碱为磷酸二酯酶抑制剂，具有抗炎和抗纤维化的作用，多项小型临床研究显示，己酮可可碱具有抗DKD患者蛋白尿的作用。在2型糖尿病和CKD3～4期患者中，己酮可可碱也显示出一定的肾脏保护作用。
以上便是糖尿病肾病的一些相关治疗，您了解清楚了吗，小编希望本篇文章会对您有所帮助。
