在糖尿病的四种类型里，MODY属于特殊类型的糖尿病的一种，是一组高度异质性的单基因遗传病，其主要特点是有三代或以上的家族发病史，符合常染色体显性遗传规律;发病年龄常小于25岁;无自发酮症，确诊后至少5年内不需要用胰岛素治疗。随着分子生物学和分子遗传学技术的发展，迄今已发现6种MODY亚型，即MODY1/肝细胞核因子-4α(HNF-4α)，MODY2/葡萄糖激酶(GCK)，MODY3/肝细胞核因子-1α(HNF-1α)，MODY4/胰岛素启动因子-1(IPF-1)，MODY5/肝细胞核因子-1β(HNF-1β)，MODY6/神经源性分化因子(NeuroD1/BETA2)，其中，除MODY2与葡萄糖代谢途径的“感受器”GCK基因突变相关外，其余均为调节胰岛素基因表达的转录因子变异。MODY主要发病机制是胰岛β细胞的胰岛素分泌功能缺陷，而不是胰岛素抵抗。此外，在遗传性上，MODY与1型糖尿病不同，与HLA单倍型无关。本病的发病率各地区报道不一，约占2型糖尿病的2%～5%左右。
二、诊断思路
(一)临床特征及相关基因
1.MODY1与HNF-4αMODY1基因亦称为腺苷酸脱氨酶(ADA)基因，该基因的cDNA于1992年克隆成功，全基因序列于1996年确定。HNF-4α突变，导致脱氧腺嘌呤核苷代谢受阻，使其浓度升高，同时其相应的5’-三磷酸衍生物dATP浓度升高，继而将抑制核糖核苷酸还原酶活性，阻断脱氧腺嘌呤核苷酸前体合成，使DNA复制受阻。脱氧腺嘌呤核苷对β细胞的毒性最强，这是因为在未成熟的β细胞中嘌呤核糖核苷代谢旺盛，β细胞内脱氧腺嘌呤核苷激酶活性升高，使dATP消耗增加，蛋白合成减少，β细胞不能得到代谢所需的能量和营养物质，导致细胞死亡。随着年龄的增长，病情加重，临床体征出现，由此终致MODY1发生。
MODY1患者高血糖随着病程延长而增高，因此，有相当部分患者需要口服降糖药物或胰岛素治疗(约30%~40%需胰岛素治疗)。有报道，MODY1患者胰岛β细胞分泌功能以每年1%~4%的速率递减，这种进行性衰退提示β细胞不能代偿HNF-4a基因的功能缺陷。MODY1患者可出现糖尿病各种并发症，尤以微血管并发症，特别是视网膜和肾脏病变最常见。HNF-4a基因突变除对胰岛β细胞功能的影响外，对肾脏和肝脏功能也都有影响。MODY1患者可因三酰甘油和载脂蛋白生物合成障碍，约50%的患者出现血清三酰甘油水平降低，25%的患者血清载脂蛋白AⅡ，CⅢ和脂蛋白(α)水平降低。此外，HNF-4a基因突变还可影响胰岛α和胰多肽细胞的功能，表现为精氨酸刺激下胰高糖素分泌功能受损以及低血糖诱导的胰多肽分泌减少。
2.MODY2与GCK基因MODY2是一种高外显率的常染色体显性遗传性疾病，是MODY中最常见的疾病，几乎在所有的人种和种族中都有发现，与GCK基因的突变有关。GCK基因定位于染色体7p13-15上，为单拷贝基因，由12个外显子组成，可在人的β细胞和肝细胞中表达，编码具有类似特征的蛋白质即GCK，该蛋白被认为是β细胞葡萄糖感受器(其作用是调节胰岛素分泌和血糖浓度关系)的重要组成部分，GCK基因变异通过损害β细胞对葡萄糖的感受功能，导致胰岛素分泌不足。自1992年Vinnet等首次报道第7号外显子的无义突变，即GAG279(GLU)-TAG终止密码子)以来，至今已发现约有130多个无义突变或错义突变与MODY2相关。值得注意的是，在这种基因突变的病人中很大一部分是杂合子，由于杂合子病人保留有正常的等位基因。因此，有近50%胰岛素分泌功能，常常仅伴轻度高血糖(6.1mmol/L~8.0mmol/L)，很少超过10mmol/L，临床经过良好，甚至终身无DM症状，也很少有DM血管并发症，仅2%的患者需要胰岛素治疗。这可能是由于轻度高血糖可引起β细胞内野生型GCK等位基因的表达增加，使胰岛素分泌相对增加。不过，一些患者进食高糖物质后，由于胰岛素分泌不足以及肝内葡萄糖激酶活性低，导致葡萄糖在肝、肾内贮积，糖代谢受阻，ATP减少，血磷和细胞内磷减少。ATP与Mg2+螯合，故血镁增高。糖不能经过糖酵解途径代谢，以及GCK刺激丙酮酸激酶活性，故乳酸产量增高，再加上近端肾小管功能失常可引起代谢性酸中毒。此外，GCK基因的杂合突变与妊娠糖尿病有关，有50%携带杂合突变基因型的妇女可表现为妊娠期糖尿病。另外，GCK基因突变与低出生体重儿也有关，可能是由于影响胎儿胰岛素分泌，并进一步影响胎儿在宫内的生长有关。纯合突变可引起GCK活性的完全丧失，引起持续性新生儿糖尿病，表现为低出生体重，严重糖尿病，从出生开始即需用胰岛素治疗。综上所述，MODY2患者中的GCK基因上存在大量的无义突变和错义突变，前者使该酶缺乏，后者使该酶功能改变。
3.MODY3与HNF-1α与MODY3发病有关的HNF-1α基因位于12号染色体q24，HNF-1α在肝脏、肾脏、肠及β细胞中均有表达，是许多肝脏基因重要的转录活化因子。HNF-1α调节着各种有关葡萄糖代谢重要基因的表达，有报道显示，HNF-1α通过启动子直接调节胰岛素基因的表达，胰岛细胞内有关胰岛素有效分泌的关键酶，如葡萄糖转运酶和葡萄糖激酶的启动子都含有HNF-1α的结合区。一些有关糖酵解和糖异生的酶如丙酮酸激酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的表达也受HNF-1α调节或含有HNF-1α的结合位点，基因敲除研究表明，HNF-1α缺陷可改变β细胞的功能，从而引起胰岛素分泌功能受损。HNF-lα基因突变的患者其糖尿病程度可较轻，但与MODY2患者不同的是，餐后2h血糖水平明显高于MODY2，与MODY1相类似，MODY3患者高血糖随着病程延长而增高，并可出现糖尿病各种并发症。HNF-lα基因突变除了对胰岛β细胞功能的影响外，对肾脏和肝脏功能也都有影响。MODY3患者肾脏重吸收葡萄糖能力降低(肾糖阈降低)，可出现尿糖。
4.MODY4与IPF-1MODY4由位于13号染色体上的IPF-1突变所致，在MODY中较少见。IPF-1是一种转录因子，调节胰岛素和生长抑素基因的转录，对胎儿胰岛发育起关键作用，并调节β细胞特定基因，包括胰岛素、GCK，胰岛淀粉样多肽和葡萄糖转运子(GLUT)2基因的表达，IPF-1还可促进葡萄糖刺激的胰岛素基因转录。有报道，IPF-1基因第63位密码子中存在因C碱基的缺失而产生的移码突变(Pro63fsdelC)。纯合突变者可出现先天性胰腺发育不良，导致新生儿糖尿病，并伴胰腺外分泌功能障碍。而杂合突变者发展为MODY4，起病年龄晚于其他类型MODY，平均约35岁左右。葡萄糖钳夹试验提示胰岛素分泌功能严重受损。
5.MODY5与HNF-1βMODY5是由HNF-1β基因突变所致，在MODY中较少见。最先报道的HNF-1β基因突变为R177X，随后发现的突变有A263fsinsGG，R137-Kl61del。HNF-1β可调节HNF-4α基因的转录，而后者又可调节HNF-Iα的转录。MODY5的特征性表现为同时存在糖尿病和肾囊肿(发育不良性肾小球囊性病变)，甚至出现非糖尿病性肾功能不全。本病肾糖阈和最大葡萄糖重吸收率均降低，往往合并近曲小管葡萄糖重吸收障碍或其它肾小管功能障碍，成为Fanconi综合征的组成部分。此外，女性患者还可出现生殖器异常，如阴道发育不全、子宫未发育或双角子宫等。由此可见，HNF-1β基因的杂合突变有多种临床表现，与HNF-1β基因的特异性突变以及对其功能的影响有关。
