近年来2型糖尿病（T2DM）治疗领域的研究发展较为迅速，出现了大批的新型药物，例如DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂、GLP1受体激动剂等，但这些都不是今天的主角。近期发表于Diabetologia的一篇文章表明，一种心内科医生较为关注的药物——脑啡肽酶抑制剂有望跨界成为T2DM治疗的新选择。
脑啡肽酶抑制剂是什么？
脑啡肽酶（也被称为中性肽链内切酶或EC3.4.24.11）是一种普遍存在的具有广泛特异性底物的肽酶[其中与糖代谢有关底物包括肠促胰岛素-胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、利钠肽和缓激肽等]，越来越多的证据表明降低脑啡肽酶活性对于维持葡萄糖稳态有着重要作用，而能够起到抑制脑啡肽酶活性的药物即被称为脑啡肽酶抑制剂。
提起脑啡肽酶抑制剂，相比内分泌科医生，心内科医生可能更为熟悉，ARB和脑啡肽酶抑制剂组成的复合制剂（ARNi）被批准用于心衰的治疗，是该领域的重大突破。考虑到心衰患者中约有30%伴有糖尿病，因此脑啡肽酶抑制剂在治疗糖尿病方面的潜力也受到了关注。
多项人体和动物试验表明，抑制脑啡肽酶活性可以改善葡萄糖稳态，并且由于脑啡肽酶的活性被抑制，部分多肽水平会增高，最终会起到降低体重的作用。但是抑制脑啡肽酶活性同时会带来一些负面作用，例如可能影响β细胞的存活和功能。
注：CCK肠促胰酶肽，GIP葡糖糖依赖性胰岛素释放肽，GSIS葡萄糖刺激的胰岛素分泌，PP胰多肽，PYY多肽YY，VIP肠血管活性多肽
脑啡肽酶抑制剂改善葡萄糖稳态的证据
证据一：2014年发表于《欧洲心脏病杂志》的受到广泛关注的PARADIGM-HF研究结果显示，与单独使用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂相比，经过复合制剂ARNi治疗3年，参与者糖化血红蛋白（HbA1c）的降低更为显著，并且使用口服降糖药或注射胰岛素的人数减少。
证据二：有研究表明，在肥胖的高血压患者中，与单独使用钙通道阻滞剂（CCB）相比，使用复合制剂ARNi能够明显改善参与者的胰岛素敏感性和脂肪动员。
证据三：一项纳入73名心衰患者（其中16名为糖尿病患者）的研究中，参与者的治疗方案由ACE抑制剂或ARB被转变为复合制剂ARNi，研究人员发现，参与者血清脑啡肽酶活性的降低与糖化血清蛋白水平的降低有着显著的相关性。结合另外一项研究，研究人员认为复合制剂ARNi可以通过增加循环中的GLP-1水平，在一定程度上对血糖控制产生有益的影响。
证据四：大鼠试验发现，通过药物抑制脑啡肽酶的活性能够增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）；脑啡肽酶缺陷大鼠在胰岛素敏感性、β细胞功能和糖耐量方面都有明显的改善；通过皮下或静脉给药，脑啡肽酶抑制剂能够明显改善猪和瘦/肥胖大鼠的胰岛素敏感性和胰岛素分泌。
综上所述，人类试验表明，脑啡肽酶抑制剂与ARB药物组合成的复合制剂——ARNi，能够带来糖代谢、糖耐量方面的获益；动物实验表明抑制脑啡肽酶的活性能够带来胰岛素分泌、胰岛素敏感性、糖耐量方面的获益。
对T2DM患者终末器官损害的有益作用
多项研究表明，除了对血糖控制有益外，脑啡肽酶抑制剂还能带来糖尿病性心肌病、肾病、周围神经病变和血管病变方面的获益。PARADIGM-HF研究中，ARNi组表现出比单用RAS抑制剂组更强的心脏及肾脏保护作用。这说明，对于延迟终末期T2DM患者器官损伤，脑啡肽酶可能是药物作用的靶点。
另外一项研究比较了3784例合并糖尿病和4615例不合并糖尿病的，中、重度慢性心衰和收缩功能障碍患者的肾小球滤过率（eGFR）变化趋势，治疗随访时间为44个月。研究结果表明，相比于单用ACEI治疗组，ARNi治疗组的eGFR下降速度显著降低，这种获益在合并糖尿病的慢性心衰患者中更为突出。这表明在ACEI/ARB基础上联合脑啡肽酶抑制剂能够延缓合并糖尿病的慢性心衰患者的肾功能恶化。
脑啡肽酶抑制剂治疗T2DM的注意事项
单独使用脑啡肽酶抑制剂，对于葡萄糖稳态的获益可能会受到限制或被抵消。因此，需要将脑啡肽酶抑制剂与其他药物进行联合。
脑啡肽酶抑制剂联合RAS抑制剂（包括ACE抑制剂和ARB）可以抵消，单用脑啡肽酶抑制剂引起的血管紧张素II水平升高，同时还能发挥有益的血管扩张的作用。此外，有人类研究表明，脑啡肽酶抑制剂联合RAS抑制剂在血糖控制方面比单独使用脑啡肽酶抑制剂效果更好。同样，ACE抑制剂和脑啡肽酶抑制剂组合成的复合制剂，在改善胰岛素敏感性和糖耐量方面比单独使用ACE抑制剂或脑啡肽酶抑制剂效果更好。
但是需要注意的是，ACE抑制剂与脑啡肽酶抑制剂均会增加缓激肽水平，因此联合使用时会进一步增加心血管水肿风险，临床上应避免脑啡肽酶抑制剂与ACE抑制剂的联合使用。所以综合来看，ARNi（ARB联合脑啡肽酶抑制剂）是个更好的选择，一方面可以抑制脑啡肽酶的活性改善葡萄糖稳态，同时还可以降低血管水肿的风险。此外，有研究证实ARNi在改善肥胖和T2DM患者血糖控制方面的作用。心衰与肥胖、T2DM有着密切的联系，ARNi既能改善血糖控制又能保护心脏，因此在这一特定人群中使用是很有价值的。
长期使用脑啡肽酶抑制，安全性需进一步评估
脑啡肽酶具有广泛的特异性底物，因此抑制脑啡肽酶的活性可能会引起一系列反应。因此如长期使用时，需重点关注安全性问题。其中值得注意的是，此类药物可能会导致淀粉样蛋白在胰岛和大脑中的累积。
脑啡肽酶抑制剂有增加淀粉样蛋白在脑内积聚的可能，因此需要担心其与痴呆风险的关系。虽然在PARADIGM-HF研究中，没有证据表明ARNi会导致痴呆风险增加，但考虑到该研究的时间较短不能排除这种可能性，未来需要进行进一步的研究。
本文小结
在T2DM及肥胖患者中，脑啡肽酶会对糖代谢产生负面影响。抑制脑啡肽酶活性，对于改善糖代谢、维持葡萄糖稳态能够起到积极的作用。综合考虑安全性和疗效，脑啡肽酶抑制剂应与ARB类药物联用，不应与ACE抑制剂联用。这样的用药方式，既可以降糖、降低血管性水肿的发生风险，同时还能够降低由于血管紧张素II水平升高可能导致的代谢、心脑血管、肾脏方面的副作用。长期使用脑啡肽酶抑制剂是否会增加痴呆风险，尚不得知，需要进行进一步研究。
目前，此类药物已在国内上市，但并未获批用于糖尿病的治疗，未来是否有望成为T2DM用药家族的一员？我们拭目以待。
