①2型糖尿病患者线粒体功能障碍、氧化磷酸化受损是造成肌肉IR的重要原因之一;
②各组织大量脂肪沉积,血循环脂代谢产物积聚,特别是游离脂肪酸水平升高;
③高糖毒性和高脂毒性导致内质网应激和氧化应激,继而通过跨膜蛋白激酶(Ire l)、磷酸化细胞外信号调节激酶(pERK)和活化转录因子6(ATF6)通道激活细胞凋亡级联反应,使Bcl-2基因水平下降,β细胞凋亡加剧。
运动和肌肉收缩可使线粒体数目明显增多
这是因为肌肉收缩时细胞内钙离子和一磷酸腺苷(AMP)水平增高,进而激活钙调素依赖性蛋白激酶(CaMK)和AMP活化蛋白激酶(AMPK),使过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1(PGC-1)和核呼吸因子1(NRF-1)生成增多。
线粒体数目增多,氧化应激下降,二酯酰甘油(DAG)和神经酰胺水平下降,胰岛素信号转导增强。这些变化说明运动本身可以增强胰岛素的敏感性。
外源性化学物质参与糖尿病的发生?
外源性化学物质(xenobiotics)是在人类生活的外界环境中存在的、可能与机体接触并进入机体,在体内呈现一定生物学作用的化学物质,又称为“外源生物活性物质”,如药物、食品、毒物等。
有学者针对2型糖尿病的发生机制,提出新的假说,认为除了传统的基因和肥胖等因素以外,包括持久性有机污染物(POP)在内的外源性化学物质也与糖尿病的发生存在一定关联。
Kumanyika 教授在分析饮食结构时指出,食品的工业化生产、高热量低价格的快餐大量涌入市场是导致生活方式难以改变的主要原因之一。食品污染、食品添加剂的过度使用、不合理的食品价格也是肥胖和糖尿病不可忽视的原因。
某些食品添加剂(如氧化镁)可促使糖基化终末产物(AGE)的生成,这就意味着,这种引起糖尿病并发症的AGE不仅可在机体内由高血糖造成,也可像食品一样“吃”进去。
流行病学研究发现,血清γ谷氨酰转移酶(GGT)可预测2 型糖尿病。GGT活性与2 型糖尿病的关联也可用长期暴露于环境污染物来解释。其可能的机制如下:GGT在外源性化学物质的代谢中起重要作用。
外源性化学物质在细胞膜P450的作用下,经过一系列化学反应转变成与还原型谷胱甘肽(GSH)结合的外源性化学物质,它在GGT的作用下打开GSHγ-羧基,代谢成废物排到细胞间隙,进而被排出体外。
因此,外源性化学物质的暴露和累积可能导致GGT活性增加。此外,细胞长期暴露于外源性化学物质也可致使活性氧簇(ROS)增多,而ROS也需要结合GSH。ROS及外源性化学物质与GSH的结合共同造成细胞内GSH耗竭,由于GGT是细胞内GSH代谢的必需酶,所以血清GGT活性随之增高。
POP可造成线粒体功能障碍,进而扰乱糖脂代谢,增加2 型糖尿病的危险。肥胖可通过延长POP在脂肪组织的存储时间、增强POP毒性,从而促进2型糖尿病的发生。一些POP可直接引起肥胖。
连续几代暴露于POP的后生变化可能也与2型糖尿病的发病机制有关。基因因素、POP暴露及其与肥胖的相互作用可以帮助解释目前2型糖尿病的流行。