KDIGO 2012指南推荐的CKD诊断标准为：有记录或推断的肾功能不全持续时间>3个月且合并肾小球滤过率(GFR)<60或肾脏受损[1];根据GFR水平，将CKD进展分为5期，即GFR正常或升高(≥90，1期)、轻度降低(60~89，2期)、中度降低(30~59，3期)、重度降低(15~29，4期)和肾衰竭(<15，5期)[注：GFR单位为ml/(min·1.73m2)]。
CKD与糖尿病常常相互影响，甚至造成其他脏器损害。KEEP研究数据提示，糖尿病及CKD均显著增加心血管事件风险，合并CKD的糖尿病患者心血管事件发生率可达39.5%，远高于未合并CKD者(27.1%)[2]。若能早期发现CKD，可明显降低患者进展为终末期肾病(ESRD)的可能。Meyers JL等对T2DM合并CKD的回顾性数据库分析发现，早期诊断CKD可使患者进展为ESRD的危险减少80%[3]。
实际临床实践中，CKD知晓率非常低，KEEP研究发现CKD 1~3期的知晓率不及10%，这在很大程度上限制了患者能够接受及时治疗。为应对这一困局，国内外多部指南均建议，应动态监测糖尿病患者的肾功能：每年监测1次血清肌酐水平，计算eGFR后用于CKD的诊断及分期;无论患者尿白蛋白/肌酐比值是否正常，均应每年监测1次。然而，尽管存在多种肾功能检测方法，但其准确性和特异性仍有待改进。我国早期常规应用的血清肌酐和肌酐清除率检测法易受年龄、性别等多种因素影响，准确性不足。美国学者研发的一系列GFR评估方程(如MDRD方程)因基于西方人群基线数据资料，并不适用于亚裔人群。2006年，王海燕教授等中国肾内科专家根据国内684例CKD患者基线资料，对MDRD方程进行了改良，即：eGFR[ml/(min·1.73 m2)]=175×血肌酐-1.234×年龄-0.179×(女性×0.79)，用于准确评估中国CKD患者的肾功能，具有较强的临床指导性。
从指南看T2DM合并CKD患者口服降糖药的选择
2010版《中国肾脏病学》明确指出，糖尿病肾病进展至终末期肾功能衰竭速度大约是其他肾脏疾病的14倍;而糖尿病肾病早期经积极治疗后，部分患者病情可得到逆转。这提示，严格控制血糖能够明显减少糖尿病肾病发生和延缓其进展。但对于合并CKD的T2DM患者治疗，临床上仍面临许多挑战：①肾功能不全常导致肾糖异生作用减弱、降糖药清除率降低、胰岛素半衰期延长而引发低血糖;②CKD治疗时需考虑患者年龄、体重及肾功能等因素，很多降糖药被禁用于此类患者，且临床中有34%的患者存在药物使用不当问题;③对不同肾功能水平的患者需准确调整用药剂量，而大部分降糖药缺乏在CKD人群中开展的研究和临床数据，因而这类患者需谨慎选择降糖药。面对上述挑战，美国、加拿大、中国等多个国家纷纷推出指南或共识，以规范T2DM合并CKD的治疗。
基于临床上瑞格列奈的理想肾脏安全性，2012年瑞士内分泌及糖尿病学会和2013年加拿大糖尿病学会指南推荐，作为降糖药，瑞格列奈在CKD 1~5期可全程使用。2013年中国专家共识指出，T2DM合并CKD患者患病率高，多种口服降糖药受到限制;而瑞格列奈在CKD患者中可全程使用，无需减量(图1)。中国专家共识也推荐二甲双胍用于CKD患者，但需依据GFR水平调整其用量，另外，若服用大剂量二甲双胍，特别是在肝肾功能不全患者中，可能导致高乳酸血症，如未及时干预，可能进展为乳酸酸中毒。其他口服降糖药用于CKD患者均存在一定局限性：ESRD患者中，一些磺脲类与重度低血糖及持续低血糖显著相关，可导致死亡、永久神经系统后遗症等不良反应;另一种格列奈类药物那格列奈，由于其代谢产物有降糖活性，可能在CKD患者体内积聚，因此需注意调整剂量;而噻唑烷二酮类可导致多种严重不良反应;α-糖苷酶抑制剂可在肾损害患者体内潴留，美国食品药品监督管理局(FDA)建议阿卡波糖禁用于血肌酐≥2 mg/dl的患者;多数DPP-4抑制剂则不被推荐用于ESRD患者。
图1. 中国专家共识：不同肾功能分期患者的口服降糖药选择一览表
瑞格列奈之所以获得国内外指南或共识的推荐，源于其循证医学证据和理想的降糖安全性。常用胰岛素促泌剂中，瑞格列奈仅<8%经肾脏排泄，无肾脏损害，且代谢产物无降糖作用，不易在体内蓄积发生低血糖，而其他促泌剂的肾脏排泄率一般在50%以上。需强调的是，瑞格列奈是首个被FDA取消肾功能不全禁忌证的口服降糖药。Marbury TC等研究将25例受试者分为肾功能正常、轻到中度CKD和重度CKD三组，各接受7天瑞格列奈治疗。结果显示，瑞格列奈血药浓度在肾功能正常组和CKD各组之间并无统计学差异，且各组第1天和第7天的血药浓度也无统计学差异。该结果表明，瑞格列奈在CKD患者体内代谢和正常人一样，不会引起体内蓄积[3]。Hasslacher C等研究纳入3个国家281例T2DM患者，分析瑞格列奈治疗期间低血糖发生率与肾功能损害程度的关系。结果发现，使用其他降糖药的导入期，低血糖发生率随肾功能损害加重而增加;但瑞格列奈治疗期，低血糖发生率并不随肾功能减退而上升，且各组的血肌酐和内生肌酐清除率均无显著改变。这提示，不同程度的肾功能损害患者，使用瑞格列奈并不显著增加低血糖的发生[4](图2)。Turk T等研究对23例肾移植后诊断的新发糖尿病患者予以瑞格列奈治疗6个月后，发现糖化血红蛋白(HbA1c)水平下降1.8%，且治疗前后血肌酐水平无显著变化，也未影响免疫抑制剂的血药浓度，证实了瑞格列奈在此类患者中的降糖疗效和安全性。
图2. 瑞格列奈不增加CKD患者低血糖发生率
综上， T2DM患者合并CKD比例高，危害大，但知晓率低，且临床治疗面临较多挑战。多部国内外指南或共识规范了口服降糖药在此类患者中的应用。
